Recomendaciones para el tratamiento de la hemofilia con INHIBIDOR

Recomendaciones para el tratamiento de la hemofilia con INHIBIDOR

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Printed in Spain
Recomendaciones para el tratamiento
de la hemofilia
con INHIBIDOR
Coordinadora
María Eva Mingot Castellano
Real FundaciónVICTORIA EUGENIA

En los últimos años estamos asistiendo a un avance sin precedentes en el tratamiento de los pacientes con hemofilia. En los pacientes con hemofilia e inhibidor estos avances son especialmente relevantes y accesibles en el futuro inmediato para la rutina diaria. Se ha establecido una nueva clase de agentes terapéuticos que actúan mejorando la coagulación (emicizumab) e inhibiendo las vías anticoagulantes (fitusiran y concizumab), que funcionan como productos útiles en la profilaxis de los sangrados en este grupo de pacientes. Sin embargo, aún se precisa información sobre su seguridad a largo plazo y manejo de las posibles complicaciones de su empleo. Además, necesitamos implementar técnicas de laboratorio que permitan evaluar la función hemostática de los pacientes tratados con estos productos y su combinación con agentes baipás y factores VIII y IX en caso de cirugía o sangrado agudo. Finalmente, se abren otras áreas de evaluación como son el papel de la inmunotolerancia en la actualidad.
En la siguiente guía se pretende revisar las nuevas perspectivas del tratamiento de los pacientes de inhibidor en lo referente tanto a la prevención y tratamiento de los sangrados como a los episodios quirúrgicos. El objetivo es que sirva de ayuda en la indicación, monitorización y evaluación de estas nuevas terapias.
María Eva Mingot Castellano
Servicio de Hematología y Hemoterapia.
Hospital Regional Universitario de Málaga. Málaga
Introducción
Autores
María Teresa Álvarez Román
Sección de Hemostasia. Hospital Universitario La Paz. Madrid
Santiago Bonanad Boix
Unidad de Hemostasia y Trombosis. Servicio de Hematología.
Hospital Universitari i Politècnic La Fe. Valencia
Hortensia de la Corte-Rodríguez
Servicio de Medicina Física y Rehabilitación. Hospital Universitario La Paz. Madrid
María Falcón Rodríguez
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno-Infantil de Canarias. Las Palmas de Gran Canaria
Ihosvany Fernández Bello
Unidad de Trombosis y Hemostasia. Hospital Universitario La Paz-IdiPAZ. Madrid
Nuria Fernández Mosteirín
Sección de Hemostasia. Servicio de Hematología y Hemoterapia.
Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza
Víctor Jiménez Juste
Servicio de Hematología. Hospital Universitario La Paz. Madrid
María Fernanda López Fernández
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Complejo Hospitalario
Universitario de La Coruña. La Coruña
Ramiro Núñez Vázquez
Unidad de Coagulopatías Congénitas. Servicio de Hematología.
Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla
Emérito Carlos Rodríguez-Merchán
Servicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología. Hospital Universitario
La Paz. Madrid
Cristina Sierra Aisa
Sección de Hemostasia y Trombosis. Servicio de Hematología y Hemoterapia.
Hospital Universitario Cruces. Barakaldo, Vizcaya
Inmaculada Soto Ortega
Sección de Hemostasia. Hospital Universitario Central de Asturias.
Oviedo, Asturias
9
❚ Descripción de fármacos disponibles para tratamiento (rFVIIa, CCPa
y emicizumab). Mecanismo de acción, eficacia y efectos secundarios…….. 11
❚ Tratamiento de los episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia
e inhibidor…………………………………………………………………………………. 17
❚ Tratamiento de los procedimientos quirúrgicos en pacientes con
hemofilia e inhibidor…………………………………………………………………… 21
❚ Inmunotolerancia actual y futuras posibilidades: ITI actual
e información de ITI con long acting factors………………………………………. 31
❚ Profilaxis en pacientes con hemofilia e inhibidor con agentes baipás……… 37
❚ Profilaxis con emicizumab y tratamiento de los episodios de sangrado
y de las cirugías…………………………………………………………………………… 43
❚ Rehabilitación y cirugía ortopédica en artropatía hemofílica de paciente
con inhibidor……………………………………………………………………………… 49
❚ Inhibidor en hemofilia B: ITI y tratamiento de sangrados y cirugías……… 55
❚ Monitorización del tratamiento con agentes baipás, monoclonales
y concizumab……………………………………………………………………………… 59
❚ Otras futuras opciones: concizumab, fitusiran y rFVIII porcino……….. 67
❚ Conclusiones………………………………………………………………………………. 71
Índice
11
Introducción
El tratamiento de los episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia e inhibidor se basa en la administración de los denominados agentes baipás. En nuestro país están disponibles un concentrado del complejo protrombínico activado (CCPa, FEIBA®, Baxter AG) y el factor VII recombinante activa-
do (rFVIIa, NovoSeven®, Novo Nordisk A/S). Ya autorizado y pendiente de comercialización se encuentra emicizumab, un anticuerpo monoclonal biespecífico (Hemlibra®, Roche).
Concentrado del complejo protrombínico activado (FEIBA®)
Los CCPa son de origen plasmático y contienen los cuatro factores de síntesis hepática dependientes de la vitamina K: II, VII, XI y X. Su empleo se basa en las experiencias previas con el uso de concentrados de complejo protrombínico. FEIBA® se introdujo en el mercado en 1977 y es, actualmente, el único CCPa disponible comercialmente (1).
FEIBA® se obtiene después del fraccionamiento del plasma humano y la separación del crioprecipitado. Mediante ultrafiltración, el conjunto de proteínas obtenidas se somete a un proceso de inactivación viral por vapor y nanofiltración. Además de los factores ya mencionados, también forman parte de este complejo pequeñas cantidades de FIXa, FXa, trombina y FVIIa (2).
Su mecanismo de acción es complejo debido a su composición multifactorial y a los potenciales sitios de acción. Se considera principalmente relacionado con el aumento de la actividad protrombinasa. Turecek y cols. demostraron
Descripción de fármacos disponibles
para tratamiento (rFVIIa, CCPa y emicizumab).
Mecanismo de acción, eficacia y efectos secundarios
R. Núñez Vázquez
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
12
que el complejo de FXa y protrombina podía acortar el tiempo de coagulación
en un plasma que contenía un inhibidor frente al FVIII, siempre que el FV
estuviera presente. Este complejo protrombina-FXa es capaz de reproducir el
efecto de FEIBA® en diferentes modelos experimentales, por lo que se postula
como el mecanismo fundamental de acción de FEIBA®. El FVIIa contenido en
estos concentrados no parece tener una contribución significativa en su efecto
hemostático (2).
La eficacia hemostática para el control de eventos hemorrágicos de FEIBA® es
superior al 80 %. En una de las series más numerosa, se describe de forma retrospectiva
la utilización de FEIBA® en un total de 433 episodios hemorrágicos
en 60 pacientes con hemofilia e inhibidor. Los autores consideran la respuesta
como buena o excelente en más del 81 % de los sangrados, con dosis de entre
65-100 U/kg de peso. En el 51 % de los casos, el sangrado se resolvió con la
administración de una única infusión de FEIBA® (3). También se ha empleado
en profilaxis y se ha demostrado una reducción del 50 % del sangrado en
general y en hemartrosis cuando se comparan los periodos entre demanda y
profilaxis (4).
Se administra en dosis de 50-100 UI/kg cada 8-12 horas, con un máximo de
100 UI/kg/dosis y 200 UI/kg/día hasta el control del sangrado, a menos que
la gravedad de la hemorragia requiera y justifique el uso de dosis superiores.
FEIBA® es un fármaco bien tolerado. La mayoría de las complicaciones trombóticas
se han descrito en pacientes con factores de riesgo. La tasa de eventos
trombóticos es baja y según las series se sitúa entre un 0-2,9 %. No se han
comunicado infecciones por patógenos emergentes (5).
Factor VII recombinante activado (NovoSeven®)
Hedner y cols. consiguieron la purificación del FVIIa en 1981 y en 1988 se
trató al primer paciente con rFVIIa como profilaxis hemorrágica en una sinovectomía
quirúrgica (6). Fue registrado para su uso comercial en Europa en
1996 y en Estados Unidos en 1999.
Respecto a su mecanismo de acción, se considera que rFVIIa actúa por dos
vías para amplificar y limitar la activación en el sitio del daño tisular. Primero,
el complejo rFVIIa-factor tisular liberado del subendotelio al lugar de la lesión
activa el resto del proceso a través del FXa. Alternativamente, por un mecanismo
independiente del factor tisular (FT), el rFVIIa se une a las plaquetas
activadas, que también permiten la activación del FXa en los sitios lesionados.
Descripción de fármacos disponibles para tratamiento…
13
Este FXa generado por ambos mecanismos permite, en último término, la
generación de trombina (7).
NovoSeven® ha demostrado ser eficaz en pacientes con hemofilia e inhibidor,
incluidos hemartrosis, hematomas musculares, hemorragias en el sistema central
y profilaxis del sangrado quirúrgico, con una eficacia global en torno al
80-90 %, dependiendo de las series (8).
Las dosis recomendadas de rFVIIa son de 90 a 120 μg/kg cada 2-3 horas hasta
que se consigue la resolución del proceso hemorrágico. Una vez conseguida
una hemostasia eficaz, el intervalo entre las dosis se puede aumentar progresivamente
a cada 4, 6 o 12 horas si fuese necesario. También está aprobada la
posología de 270 μg/kg.
El uso de rFVIIa en indicaciones aprobadas se asocia raramente con eventos
trombóticos. Según datos proporcionados por ensayos clínicos realizados en
pacientes con inhibidores, así como informes adicionales poscomercialización,
señalan una prevalencia de 4/100.000 dosis (9).
Emicizumab
En los últimos años se encuentran en fase de desarrollo varios fármacos basados
en mecanismos de acción diferentes al tradicional tratamiento sustitutivo
con factor, con el empleo de vías de administración diferentes que mejoran la
calidad de vida del paciente (10).
Emicizumab es un anticuerpo biespecífico capaz de unirse al FIXa y FXa y
restaurar la función del FVIIIa que está deficitario en los pacientes con hemofilia
(11). El fármaco ya ha sido autorizado por la Food and Drug Administration
(FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para la profilaxis de los
episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A e inhibidores en todos
los grupos de edad. La dosis recomendada es de 3 mg/kg una vez por semana
durante las 4 primeras semanas (dosis de carga), seguida de 1,5 mg/kg una vez
por semana (dosis de mantenimiento) administrada por vía subcutánea.
En un ensayo clínico multicéntrico de fase III, 109 pacientes con hemofilia A
e inhibidor presentaron una tasa anualizada de sangrado considerablemente
menor cuando estaban en profilaxis con emicizumab frente a los pacientes
sin profilaxis (2,9 vs. 23,3), con una reducción de episodios del 88 %. El 63 %
de los pacientes en profilaxis experimentó 0 sangrados frente a un 6 % en los
pacientes sin profilaxis. Los efectos adversos más comunes fueron reacciones
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
14
locales en el punto de inyección. Cuatro pacientes desarrollaron complicaciones
trombóticas y microangiopatía en relación con la asociación de CCPa para
el control de episodios hemorrágicos, la mayoría traumáticos y articulares. Hay
que señalar el fallecimiento de 1 paciente durante el estudio, si bien su fallecimiento
fue considerado como no relacionado con el fármaco (12). Basándose
en esta probable asociación, la guía del Reino Unido recomienda suspender el
uso de cualquier agente baipás 24 horas antes del inicio del tratamiento con
emicizumab y que en caso de hemorragia el tratamiento se base en rFVIIa y
se evite el uso de CCPa (13). Si está indicado el CCPa en 1 paciente que recibe
profilaxis con Hemlibra®, la dosis inicial no debe superar las 50 U/kg y se recomienda
la realización de controles analíticos (14).
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15
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working party and executive committee. Haemophilia. 2018;24:344-7.
14. European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/
17
El tratamiento de los episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia e inhibidor puede llegar a suponer una ardua experiencia y un reto en nuestra práctica clínica diaria. Este tratamiento va a depender de la localización y la gravedad del sangrado, del título y las características del inhibidor (1,2) y de la experiencia previa que se tenga en ese paciente con el agente baipás utilizado en otras ocasiones (Figura 1).
En pacientes con inhibidores de baja respuesta y bajos títulos (< 5 UB), con frecuencia puede administrarse una terapia con productos de reemplazo de factor VIII o factor IX, pero estos concentrados solo deben administrarse con monitorización estricta de los niveles alcanzados. En caso de no ser suficientes o no controlar el sangrado estos pacientes deben tratarse con agentes baipás.
En los pacientes con alto título de inhibidor (> 5 UB), se usarán los agentes baipás para el control de las hemorragias agudas o la hemostasia durante la cirugía. Existen dos agentes baipás disponibles en el momento actual para
el manejo de los eventos hemorrágicos en pacientes con inhibidor, el CCPa (FEIBA®) y el rFVIIa (NovoSeven®) (3). Según el estudio FENOC (4), en el que se compara el rFVIIa y el CCPa en pacientes hemofílicos mayores de 2 años con inhibidor, se puso en evidencia un grado de eficacia del 80-90 % para ambos agentes, sin que se demostrara superioridad de uno frente a otro. Poseen diferentes perfiles terapéuticos, diferentes perfiles de seguridad y no todos los pacientes responden en todas las ocasiones a cada uno de ellos.
En cuanto al CCPa (5), la dosis recomendada es de 50-100 UI/kg cada
8-12 horas en función de la gravedad y de la localización del sangrado. No se recomienda utilizar dosis superiores a 200 UI/kg ni recurrir a tratamiento
Tratamiento de los episodios hemorrágicos
en pacientes con hemofilia e inhibidor
C. Sierra Aisa
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
18
antifibrinolítico de forma concomitante. La monitorización se lleva a cabo fundamentalmente
en función de la respuesta clínica, aunque se están realizando
grandes avances en la monitorización mediante el test de generación de trombina
y el tromboelastograma, habiéndose demostrado ser test adecuados para
monitorizar la respuesta en pacientes con inhibidor, independientemente del
nivel de FVIII, del título de inhibidor o del tipo de mutación genética (6). La
reducción de dosis y frecuencia de la administración será progresiva, con una
estrecha monitorización clínica para evitar resangrados.
En cuanto al rFVIIa, cabe destacar su vida media corta (2,7 horas en adultos
y 1,3 en niños), lo que hace necesaria una administración más frecuente para
el control de la hemorragia. Las dosis recomendadas son de 90-120 μg/kg
cada 1-3 horas (7), aunque en niños son necesarias dosis superiores a intervalos
menores. El uso de dosis altas de entre 150-300 μg/kg incrementa la eficacia y
consigue un control de la hemorragia hasta en el 97 % de los casos; este hecho
se debe a que se genera mayor cantidad de trombina, se mejora la estructura
y la estabilidad del coágulo, consiguiendo con ello restaurar precozmente la
hemostasia. Estas dosis, aunque utilizadas, no están recomendadas en ficha
técnica. La frecuencia y dosis (no bajando de 90 μg/kg/dosis) se irá igualmente
espaciando en función de la evolución clínica para evitar resangrados.
A pesar de que se obtienen altas tasas de respuesta con ambos agentes baipás,
siguen existiendo situaciones en las que no se consigue una hemostasia eficaz.
En estos casos excepcionales que comprometan la vida del paciente, ante
Figura 1. Hematoma de psoas en paciente con hemofilia A e inhibidor (imagen cedida por el
paciente para su difusión).
Tratamiento de los episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia e inhibidor
19
hemorragias refractarias a ambos agentes baipás en monoterapia, se han
descrito estudios experimentales que avalan el uso asociado de ambos tratamientos
(terapia secuencial o concomitante) (8). En las figuras 2 y 3 podemos
observar el resultado y la evolución de un síndrome compartimental que requirió
descompresión quirúrgica y fue tratado mediante terapia secuencial. Esta
solo será realizada con monitorización del paciente y preferentemente en hospitalización
con seguimiento de la evolución hemorrágica y de posibles eventos
vasculares trombóticos o isquémicos.
Conviene destacar en este apartado el tratamiento de los eventos hemorrágicos
en aquellos pacientes hemofílicos con inhibidor que son tratados con emicizumab
(ACE910). Este anticuerpo activa el FX en ausencia de FVIII, lo que ha supuesto
una auténtica revolución en el campo de la hemofilia, en general, y de los pacientes
con inhibidor, en particular. Aunque este fármaco reduce espectacularmente los
sangrados, es inevitable que en ocasiones aparezcan sangrados que requieran un
tratamiento hemostático adicional. En ocasiones, emicizumab se ha asociado con
eventos adversos graves (microangiopatía trombótica, trombosis venosa y necrosis
cutánea, entre otros) cuando se administra en asociación con CCPa a dosis altas.
Este tema será revisado en el capítulo correspondiente a emicizumab de esta guía.
Figuras 2 y 3. Evolución de un síndrome compartimental tratado mediante cirugía y terapia
secuencial con agentes baipás (imágenes cedidas por el paciente para su difusión).
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
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Resumen
❚ CCPa: 50-100 UI/kg /8-12 horas (no superar 200 UI/kg).
❚ rFVIIa: 90-120 μg/kg cada 1-3 horas.
❚ Tratamiento con emicizumab: rFVIIa (fármaco recomendado)
45-90 μg/kg/dosis, espaciandolas según evolución.
❚ En ausencia de respuesta, valorar CCPa, FVIII (vigilar eventos trombóticos
vs. MAT).
Bibliografía
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of bleeding episodes in haemophilia A complicated by a factor VIII inhibitor
in patients receiving Emicizumab. Interim guidance from UKHCDO
Inhibitor Working Party and Executive Committee. Haemophilia. 2018;24:344-7.
21
Introducción
A pesar de la publicación en los últimos años de diferentes guías y documentos
de consenso (1-3), el manejo óptimo que garantice un adecuado control del
sangrado en pacientes con hemofilia e inhibidor sometidos a procedimientos quirúrgicos no se encuentra bien establecido. Todos ellos coinciden en la necesidad de administración profiláctica de agentes baipás, aunque no existe acuerdo respecto a las dosis e intervalo de administración según el tipo de cirugía (4).
Generalidades
Una adecuada hemostasia es determinante para garantizar el éxito de la cirugía, que habitualmente se clasifica en mayor y menor en función del riesgo de sangrado periquirúrgico. En pacientes con hemofilia e inhibidor todo procedimiento invasivo debe ser considerado como de alto riesgo hemorrágico (1,2). En la tabla 1 se recoge la clasificación de procedimientos invasivos propuestos por el grupo español (1).
El tratamiento hemostático requiere una monitorización clínica y analítica estrecha durante la cirugía y el posoperatorio en estos pacientes, y debe individualizarse teniendo en cuenta las características propias del paciente (edad y factores de riesgo vascular) y la respuesta previa a agentes baipás (1,2). Asimismo, se recomienda la realización de estos procedimientos en centros con experiencia en el manejo clínico y monitorización adecuada de pacientes hemofílicos con inhibidor (1,2,5).
Un punto a debate es el uso de antifibrinolíticos en la prevención del sangrado en pacientes con hemofilia e inhibidores debido al incremento teórico
Tratamiento de los procedimientos quirúrgicos
en pacientes con hemofilia e inhibidor
N. Fernández Mosteirín
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
22
Tabla 1
Clasificación de procedimientos invasivos
Cirugía menor Cirugía mayor
❚ Inserción o retirada de catéter venoso central ❚ Extracciones dentales múltiples
❚ Marcapasos ❚ Sinovectomía abierta
❚ Desbridamiento de heridas ❚ Artroplastia
❚ Radiosinovectomía ❚ Amputación de extremidades
❚ Herniorrafia ❚ Fijación de fractura ósea
❚ Extirpación de lipomas ❚ Desbridamiento de infecciones óseas o musculares
❚ Hidrocele ❚ Osteotomías
❚ Circuncisión ❚ Artrodesis
❚ Cistoscopia ❚ Resección de pseudotumores
❚ Pielectomía ❚ Fasciotomías
❚ Faquectomía ❚ Osteosíntesis
❚ Toracocentesis ❚ Toracotomía
❚ Artroscopia ❚ Trasplante corneal
❚ Punción-aspiración con aguja fina ❚ Resección de neoplasia vesical
❚ Colangiopancreatografía ❚ Trasplante hepático
❚ Endoscopia con toma de biopsia
(gastroscopia, colonoscopia o broncoscopia)
❚ Cirugía cardiaca
❚ Hemorroidectomía ❚ Drenaje peritoneal
❚ Colecistectomía ❚ Hematoma retroperitoneal
❚ Drenaje de hematomas en la cavidad oral ❚ Embolectomía
❚ Adenoidectomía
❚ Extracción dental única
❚ Intervención en el lecho ungueal
❚ Injerto dérmico
Adaptada de Teitel JM, et al. (2).
Tratamiento de los procedimientos quirúrgicos en pacientes con hemofilia e inhibidor
23
del riesgo trombótico. Aunque estos fármacos son ampliamente utilizados en
la práctica clínica habitual, la evidencia científica respecto al uso concomitante
con agentes baipás es escasa. Estudios prospectivos y retrospectivos recientes
que evalúan la administración conjunta de antifibrinolíticos y concentrado
de complejo protrombínico activado (CCPa) o FVII recombinante activado
(rFVIIa) no han comunicado la presencia de complicaciones trombóticas,
lo que pone de manifiesto la seguridad y eficacia del uso concomitante de ambos
fármacos (6-8). No obstante, se recomienda evitar el uso concomitante de
agentes bipás y antifibrinolíticos en pacientes con hemofilia e inhibidores con
factores riesgo trombótico venoso y arterial (1).
La definición de la respuesta hemostática propuesta por la Federación Mundial
de Hemofilia puede ser utilizada como herramienta para la evaluación de la
eficacia del tratamiento (Tabla 2) (9). En términos generales, cuando existe una
respuesta hemostática inadecuada debe descartarse en primer lugar la presencia
de causas locales y valorar la administración concomitante de antifibrinolíticos.
Si hay ausencia de respuesta, se recomienda incrementar la dosis y frecuencia del
agente baipás que se esté administrando, y si persiste la clínica hemorrágica, realizar
el cambio al otro agente baipás (4). En caso de sangrado persistente, se debe
valorar la administración de tratamiento secuencial con agentes baipás, a pesar
de que la dosis y el intervalo de administración no están bien establecidos (10).
Cirugía menor
Conviene diferenciar dentro de los procedimientos quirúrgicos menores entre
extracciones dentarias e intervenciones quirúrgicas menores.
Extracciones dentales
Las recomendaciones actuales se basan en series de casos y casos aislados en los
que se han utilizado rFVIIa y CCPa para el control del sangrado en pacientes
con hemofilia e inhibidor sometidos a extracciones dentales (1,4). Las dosis
recomendadas por el grupo español pueden observarse en la tabla 3 (1).
Además de los agentes baipás, algunos grupos sugieren que, en pacientes con
inhibidor de bajo título (< 5 UB) y de baja respuesta, podría ser eficaz la administración
de FVIII a dosis capaces de neutralizar el inhibidor. Estos pacientes
requerirían una monitorización estrecha, y en caso de elevación del título
de inhibidor y/o pérdida de la eficacia, se debería modificar el tratamiento a
agentes baipás (4).
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
24
Tabla 2
Definición de respuesta hemostática en el contexto
de procedimientos quirúrgicos
Excelente Pérdida sanguínea intraoperatoria y posoperatoria similar al paciente no
hemofílico (en torno al 10 %). No administración de dosis extra de FVIII/FIX/
agentes baipás
Buena Pérdida sanguínea intraoperatoria y posoperatoria discretamente superior al
paciente no hemofílico (10-25 % de lo esperado). No administración de dosis
extra de FVIII/FIX/agentes baipás. Requerimientos transfusionales similares al
paciente no hemofílico
Adecuada Pérdida sanguínea intraoperatoria y posoperatoria superior a lo esperado
(25-50 %) en el paciente no hemofílico y necesidad de tratamiento adicional:
❚ Administración de dosis extra no programada de FVIII/FIX/agentes baipás
❚ Incremento de los requerimientos transfusionales (hasta 2 veces) respecto
a lo previsto
Pobre/ausencia de
respuesta
Pérdida sanguínea intraoperatoria y posoperatoria significativa superior a lo esperado
(> 50 %) en el paciente no hemofílico, que requiere intervención y no
se justifica por factores médicos o quirúrgicos no relacionados con la hemofilia:
❚ Hipotensión o traslado a UCI no debido a sangrado no esperado, o
❚ Incremento de los requerimientos transfusionales (> 2 veces) respecto a lo
esperado
Tabla 3
Dosis recomendadas de agentes baipás en pacientes con hemofilia
e inhibidor sometidos a extracciones dentarias (1)
❚ CCPa 50-75 UI/kg/12 horas x 2-3 dosis en total, administrando bolo previo inmediatamente antes de la
intervención
❚ rFVIIa 90-120 μg/kg/2 horas x 3-4 dosis en total, comenzando inmediatamente antes de la intervención.
Tratamiento de los procedimientos quirúrgicos en pacientes con hemofilia e inhibidor
25
Cirugía menor
La evidencia científica disponible es escasa, y en su mayor parte se trata de
series de casos retrospectivas. Ambos agentes baipás han demostrado una eficacia
similar, por lo que la elección de uno u otro dependerá de la experiencia en
su manejo, así como de las características del paciente. Las dosis recomendadas
ante una cirugía menor se detallan en la tabla 4 (1,4,5).
Tabla 4
Dosis recomendadas de agentes baipás en pacientes con hemofilia
e inhibidor sometidos a cirugía menor (4)
Edad Bolo previo Días 1-5
CCPa*
Dosis 50-100 UI/kg 50-100 UI/kg/8-12 h**
rFVIIa bolos
Dosis 90-120 μg/Kg 90-120 μg/kg/2-3 h 90-120 μg/kg/4-6 h***
*Dosis máxima diaria 200 UI/kg. **Duración 3-7 días dependiendo del tipo de cirugía y respuesta
hemostática. ***Mantener hasta 7 días dependiendo del tipo de cirugía y respuesta hemostática.
En pacientes con inhibidor de bajo título (< 5 UB) y de baja respuesta, puede
valorarse la administración de FVIII. En caso de elevación del título de inhibidor
y/o pérdida de eficacia, se debería modificar el tratamiento a agentes
baipás (1).
Debemos tener en cuenta que el aclaramiento de rFVIIa puede aumentar hasta
un 50 % en niños menores de 1-2 años, por lo que puede ser necesario un
incremento de dosis en estos pacientes (Tabla 5) (1,11).
Cirugía mayor
De los diferentes tipos de cirugía mayor, la cirugía ortopédica electiva es la
realizada con mayor frecuencia en pacientes con hemofilia e inhibidor, debido
a que presentan un peor estado articular y, por tanto, una peor calidad de vida
(4,5). El dolor crónico y la inmovilidad condicionan la indicación de cirugía
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
26
en estos pacientes, que se realiza en un peor estado articular y debido al mayor
riesgo hemorrágico condiciona la demora de la intervención (1,4).
Ambos agentes baipás (CCPa y rFVIIa) han mostrado tasas de eficacia de entre
un 80-90 %, aunque no existen estudios comparativos en estas situaciones (4-6).
Además de los aspectos generales ya mencionados, varios autores recomiendan
la realización de test globales de hemostasia (test de generación de trombina o
tromboelastografía) previos a la intervención quirúrgica. Dichas técnicas pueden
ser empleadas como herramientas para predecir la respuesta y dosis óptima de
cada uno de los agentes baipás. No obstante, ninguno de estos test globales está
estandarizado para su uso en la práctica clínica habitual, ni se encuentran accesibles
en todos los centros (4). Otras herramientas que pueden ser empleadas
para evaluar la eficacia del tratamiento hemostático son el control de la sangre
eliminada a través de los drenajes y los niveles de hemoglobina (12).
Las dosis recomendadas ante una cirugía mayor se detallan en la tabla 6 (1,4,5).
Aunque la incidencia de artropatía que requiere cirugía es menor en población
pediátrica, debemos tener en cuenta que el aclaramiento plasmático del rFVIIa
es más rápido en niños, por lo que la dosis del bolo preoperatorio debería ser
mayor (4,5,11).
Por lo que respecta a las técnicas anestésicas, están contraindicadas la anestesia
espinal y epidural debido al alto riesgo de sangrado neuroaxial, así como las
técnicas de bloqueo completo, las inyecciones intramusculares y el uso de antiinflamatorios
no esteroideos (1,4).
Tabla 5
Tratamiento con rFVIIa en cirugía programada de implantación
de catéteres venosos centrales (CVC) (11)
Implantación de CVC
❚ Niños < 18 meses: rFVIIa 200 μg/kg/2 horas durante las primeras 24 horas, comenzando inmediatamente
antes de la intervención
❚ Niños > 18 meses: rFVIIa 200 μ/kg/2 horas las dos primeras dosis, comenzando inmediatamente antes
de la intervención. Posteriormente, 100 μg/kg/2 horas durante las primeras 24 horas
❚ Día 2: administrar 100 μg/kg/4 horas
❚ Día 3: administrar 100 μg/kg/6 horas
Tratamiento de los procedimientos quirúrgicos en pacientes con hemofilia e inhibidor
27
Se han descrito eventos trombóticos tanto con CCPa como con rFVIIa en
pacientes con factores de riesgo cardiovascular; por ello, se recomienda realizar
una adecuada valoración preoperatoria del riesgo trombótico y utilizar la
mínima dosis de agente baipás para conseguir la hemostasia (13,14). Debido
al riesgo hemorrágico, se desaconseja el empleo de profilaxis antitrombótica
con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en pacientes con hemofilia e
inhibidor sometidos a cirugía ortopédica, pudiendo ser de utilidad las medidas
de profilaxis antitrombótica mecánica en estos casos (1,4,5). De acuerdo con las
recomendaciones del grupo español, la profilaxis farmacológica podría considerarse
en aquellos pacientes de muy alto riesgo trombótico (4).
Una vez realizado el procedimiento quirúrgico, se recomienda el inicio precoz
y progresivo del tratamiento rehabilitador, administrando una dosis previa de
agente baipás (1,15).
Por último, dada la escasa experiencia disponible respecto a otro tipo de cirugías
mayores, se recomienda llevar a cabo un manejo similar al descrito en
pacientes con inhibidor sometidos a cirugía mayor ortopédica (1,14).
Tabla 6
Dosis recomendadas de agentes baipás en pacientes con hemofilia
e inhibidor sometidos a cirugía ortopédica (4,11)
Edad Bolo previo Día 1 Día 2 Días 3-5 Días 6-15
CCPa
Adultos
y niños
75-100 UI/kg 75-100 UI/kg/8-12 h 75-100 UI/
kg/12 h
rFVIIa bolos
Adultos 120 μg/kg 90-120 μg/kg/2 h 90-120 μg
/kg/2-3 h
90-120 μg
/kg/4 h
90-120 μg
/kg/6 h
Niños 120-270 μg/kg 120-150 μg/kg/
1,5-2 h x 4 dosis
Posteriormente
120-150 μg/kg/2 h
120-150 μg
/kg/ 2 h
120-150 μg
/kg/3-4 h
120-150 μg
/kg/ 6 h
rFVIIa perfusón cotinua*
Adultos 120 μg/kg 30-50 μg/kg/h 15-50 μg/kg/h
Niños 120-150 μg/kg 30-50 μg/kg/h 15-50 μg/g/h
*No aprobada en ficha técnica.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
28
Conclusiones
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❚ Los procedimientos quirúrgicos en pacientes con hemofilia e inhibidor
deben ser realizados en centros especializados por un equipo multidisciplinar.
❚ Los agentes baipás (CCPa y rFVIIa) son efectivos como tratamiento
profiláctico, administrando la primera dosis inmediatamente antes del procedimiento.
❚ El aclaramiento plasmático del rFVIIa es más rápido en niños, por lo que la
dosis del bolo preoperatorio y posoperatorio inmediato debería ser mayor.
❚ El tratamiento antifibrinolítico concomitante puede ser de utilidad,
aunque debe ser utilizado con prudencia en pacientes con factores
de riesgo trombótico.
❚ En caso de clínica hemorrágica, deberán descartarse causas locales, aumentar
la dosis del agente baipás y acortar el periodo entre infusiones.
Si no hay respuesta, cambiar el baipás o valorar la administración
secuencial de ambos.
❚ En caso de existir disponibilidad, pueden utilizarse los test globales de
hemostasia como monitorización de la respuesta hemostática.
❚ Se desaconseja la anestesia neuroaxial y el uso de profilaxis antitrombótica
con HBPM.
❚ En caso de cirugía ortopédica mayor, se recomienda iniciar precozmente
tratamiento rehabilitador administrando dosis previa de agente baipás.
Tratamiento de los procedimientos quirúrgicos en pacientes con hemofilia e inhibidor
29
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31
Introducción
El tratamiento de inducción a la inmunotolerancia (ITI) es el único método probado para la erradicación de los inhibidores en el paciente hemofílico. Este tratamiento se basa en la exposición al factor deficitario de forma más o menos intensiva, pero continuada, con el objetivo de conseguir la desen-
sibilización del sistema inmune y permitir la utilización de nuevo del factor deficitario como tratamiento sustitutivo (1).
Indicaciones para la ITI
El tratamiento está indicado en todos los pacientes con hemofilia A grave que han desarrollado un inhibidor, demostrado en más de una ocasión, que interfiere con la profilaxis y el tratamiento de los episodios hemorrágicos con la dosis estándar de factor VIII (2,3).
Inicio de la ITI
En las guías actuales hay discrepancias sobre el momento en el que se debe comenzar la ITI, aunque la práctica más recomendada en la actualidad es comenzar desde que se detecta el inhibidor, independientemente de su título (4,5).
Históricamente se consideraba como un factor de riesgo para el fracaso de la ITI un título de inhibidor > 10 UB al inicio de la ITI (Tabla 1), motivo por el cual se esperaba para el comienzo de la ITI al momento en el que el título de
Inmunotolerancia actual y futuras posibilidades:
ITI actual e información de ITI con long acting factors
M. Falcón Rodríguez, V. Jiménez Juste
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
32
inhibidor era menor de 10 UB. Este concepto está cambiando dados los buenos
resultados de la ITI cuando se inicia desde el momento en que se detecta
el inhibidor, independientemente de su título inicial (6).
Tabla 1
Factores de riesgo que influyen en el éxito de esquemas
de tolerancia inmune (1)
Factores
de buen
pronóstico
Factores
de mal
pronóstico
Edad al inicio de la ITI < 8 años ≥ 8 años
Título histórico del inhibidor < 200 UB/ml ≥ 200 UB/ml
Título previo a la ITI < 10 UB/ml ≥ 10 UB/ml
Tiempo en disminuir el título < 10 UB/m antes de la ITI < 24 meses ≥ 24 meses
Régimen de tratamiento inicial de la ITI
Los diferentes registros sugieren que los pacientes de mal pronóstico deberían
tratarse con un régimen de tratamiento con altas dosis de factor VIII. El
estudio I-ITI demostró que en los pacientes con factores de buen pronóstico los
regímenes de altas dosis y los de bajas dosis eran igual de efectivos en la inducción
de tolerancia, pero con diferencias de sangrado y tiempo a la obtención
de ITI entre ambas dosis (7,8).
Basándose en estos resultados, la United Kingdom Doctor’s Haemophilia Organisation
(UKHCDO) propone que el régimen inicial se base en el pico histórico
del inhibidor y que el tratamiento con bajas dosis o dosis intermedias
se modifique en función de los sangrados intercurrentes y de la evolución del
título del inhibidor al inicio de la ITI (Tabla 2) (5).
Elección del factor para iniciar la ITI
No existe suficiente evidencia científica para recomendar un concentrado de
factor sobre otro para iniciar el tratamiento de inmunotolerancia. De forma
general, se realiza la ITI con el mismo producto que recibía el paciente en el
momento de desarrollar el inhibidor.
Inmunotolerancia actual y futuras posibilidades…
33
En paciente de mal pronóstico, se podría considerar iniciar la ITI con un factor
VIII plasmático rico en factor von Willebrand asociado al régimen de altas
dosis (4).
Monitorización del tratamiento
Al inicio de la ITI se determinará el título de inhibidor semanalmente para definir
el pico del inhibidor. Una vez definido el pico del inhibidor, se continuará
con controles mensuales del título del inhibidor.
El tratamiento se debe continuar si se demuestra una tendencia sostenida a la
disminución del título de inhibidor. Si el título continúa aumentando o no hay
una disminución de un 20 % de este en un periodo de 6 meses, se debe considerar
un cambio en el régimen de la ITI (3,5).
Definición de tolerancia
Los criterios de repuesta, respuesta al tratamiento de inmunotolerancia, fueron
definidos por un grupo internacional dedicado al estudio de la ITI (Tabla 3) (9).
Tabla 2
Régimen inicial de ITI (5)
Pico histórico
de inhibidor
Régimen inicial de tratamiento
< 5 UB/ml ❚ Comenzar con FVIII 50 IU/kg /48 horas
❚ Aumentar inicialmente la frecuencia de administración y posteriormente
la dosis de factor para el tratamiento de los sangrados intercurrentes
❚ Si el título de inhibidor aumenta por encima de 40 UB/ml, aumentar la
dosis a 100 UI/kg/día y si aumenta por encima de 200 UB/ml, a
200 UI/kg/día
4-200 UB/ml ❚ Comenzar con dosis intermedias de factor VIII 100 de UI/kg/día
❚ Si el título de inhibidor aumenta por encima de 200 UB/ml, aumentar la
dosis de factor a 200 UI/kg/día
> 200 UB/ml ❚ Comenzar con dosis altas de factor VIII de 200 UI/kg/día
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
34
Tabla 3
Criterios de éxito en pacientes tratados con esquemas de tolerancia
inmune (ITI) (9)
Respuesta completa Título de inhibidor < 0,6 UB/ml a los 33 meses de la ITI
Recuperación de FVIII > 66 % de lo esperado
Vida media del FVIII > 6 h
Respuesta parcial Título de inhibidor < 5 UB/ml
Recuperación de FVIII < 66 % de lo esperado y/o vida media del
FVIII < 6 h
Fracaso Inhibidor persistente > 5 UB/ml
En la guía de la UKHCDO del año 2013 la vida media mínima para la definición
de tolerancia se aumentó a 7 horas (2). Esta definición se ha adoptado internacionalmente
(10). Los mismos autores definen la respuesta parcial como la ausencia
de inhibidor y un nivel valle > 1 IU/dl en ausencia de una vida media > 7 horas o
la reducción de dosis necesaria para cumplir los criterios de tolerancia completa (5).
Para evitar la realización de estudios farmacocinéticos a los niños, una alternativa
que equivale a la vida media mayor a 7 horas es la demostración de un
nivel valle ≥1 UI/dl a las 48 horas de la dosis estándar de profilaxis (20-50 UI/
kg/48 horas) (4,5).
Opciones terapéuticas de segunda línea
Cuando fracasa la ITI con el régimen de primera línea, se contemplan diferentes
posibilidades:
❚ ITI con altas dosis de factor VIII si el tratamiento inicial se realizó con dosis
bajas o intermedias.
❚ ITI con factor VIII plasmático rico en factor von Willebrand a altas dosis.
Existen experiencias positivas de rescate con el uso de FVIII asociado a inmunoglobulinas
(11).
❚ Suspender el tratamiento de inmunotolerancia e iniciar tratamiento a
demanda o profiláctico con agentes baipás, emicizumab o inclusión del paciente
en ensayos clínicos.
Inmunotolerancia actual y futuras posibilidades…
35
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37
Introducción
Los pacientes que desarrollan aloanticuerpos dirigidos contra el factor VIII (FVIII) presentan complicaciones hemorrágicas graves que conducen a una artropatía hemofílica de mayor gravedad y menor calidad de vida que los hemofílicos sin inhibidor (1). Los agentes baipás, concentrado del complejo protrombínico activado (CCPa) y el factor VII recombinante activado (rFVIIa) se utilizan para tratar los episodios hemorrágicos agudos. Pueden ser un acercamiento terapéutico eficaz, cuando se utilizan de forma continuada en programas de profilaxis dirigidos a prevenir o reducir el número de complicaciones hemorrágicas y la artropatía hemofílica.
A pesar de que la primera publicación sobre profilaxis con CCPa como un componente más del régimen de inmunotolerancia (ITI), conocido como “Protocolo de Bonn”, tuvo lugar hace más de 35 años (2), la expansión de la profilaxis en pacientes con inhibidor ha sido limitada por su elevado coste, necesidad de accesos venosos y porque la evidencia inicial de la profilaxis con agentes baipás era limitada y estaba basada en publicaciones no homogéneas de casos clínicos o series de casos con poblaciones heterogéneas tratadas con diferentes regímenes terapéuticos. Los beneficios de la profilaxis se confirmaron posteriormente en tres estudios prospectivos, dos de ellos con CCPa, (pro-FEIBA® y PROOF) (3,4), con una reducción de los episodios hemorrágicos del 60-72 % en comparación con el tratamiento a demanda y uno con rFVIIa (5) en el que se objetivó una reducción del 60 % en comparación con el periodo preprofilaxis. Otro estudio extenso observacional retrospectivo con rFVIIa (PRO-PACT) (6) confirmó los resultados anteriores con reducción de las complicaciones hemorrágicas y hemartrosis en más del 50 % de los casos.
Profilaxis en pacientes con hemofilia e inhibidor
con agentes baipás
M.a F. López Fernández
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
38
Qué pacientes pueden beneficiarse de la profilaxis
con agentes baipás?
Profilaxis primaria
Pacientes, generalmente niños, sin evidencia clínica de daño articular, que reúnan
los criterios indicados en la tabla 1 durante el periodo de tiempo trascurridos
desde el diagnóstico del inhibidor al inicio de la ITI (periodo pre-ITI)
o durante la ITI (periodo ITI) para prevenir las hemartrosis y los episodios
hemorrágicos (grado C) (8).
Tabla 1
Definición de profilaxis primaria y secundaria (7)
Tipo de profilaxis Objetivo Tipo de pacientes
Primaria Prevención de la artropatía
Prevención de episodios
hemorrágicos graves
❚ Sin hemartrosis previas y con episodio
hemorrágico que comprometa la vida
❚ Niños con una sola hemartrosis previa
❚ < 3 hemartrosis en articulaciones diferentes
❚ Episodios hemorrágicos de repetición (no
hemartrosis) que requieran tratamiento y
hospitalización
Secundaria Reducción de la artropatía
Reducción de los episodios
hemorrágicos
❚ Hemorragia que compromete la vida
❚ Articulaciones diana
❚ Impacto en la calidad de vida, escolarización,
movilidad y funcionalidad
❚ Hospitalizaciones frecuentes
Continuación
de la profilaxis
Los mismos que profilaxis sin
inhibidor
❚ Pacientes que desarrollan inhibidor mientras
reciben profilaxis primaria o secundaria con
FVIII
Profilaxis secundaria prolongada y continuada
Pacientes durante los periodos pre-ITI, ITI o cuando la ITI ha fallado o no se
desea iniciar una ITI con evidencia clínica de daño articular u otros motivos
indicados en la tabla 1 (grado C) (8). Se recomienda especialmente en pacientes
con movilidad reducida, pobre calidad de vida absentismo laboral o escolar y
hospitalizaciones frecuentes y prolongadas (grado C) (8).
Profilaxis en pacientes con hemofilia e inhibidor con agentes baipás
39
Profilaxis secundaria limitada (3-6 meses): si se requiere fisioterapia prolongada
y activa, pacientes mayores con articulaciones diana y previo a actividades de
riesgo o episodios especialmente graves (grado C) (8).
Qué agente baipás se recomienda para cada grupo?
Ambos agentes son eficaces en la prevención de los episodios hemorrágicos, sin
embargo, unos pacientes responden mejor a un agente que a otro (9). Se ha sugerido
que el CCPa es preferible al rFVIIa en niños porque tiene una vida media
más prolongada y, por tanto, se necesita menor número de infusiones (10).
Por el contrario, son ventajas del rFVIIa, la facilidad de reconstitución, el
menor volumen y el menor tiempo de infusión (11). En los últimos meses se han
iniciado estudios sobre el uso de emicizumab en pacientes en ITI; sus resultados
aún están pendientes.
En la tabla 2 se presentan las pautas de profilaxis.
Tabla 2
Pautas de profilaxis (8)
Periodo pre-ITI rFVIIa: 90-120 μg/kg x 3 veces a la semana (grado C)
Periodo ITI CCPa: 85 ± 15 % UI/kg x 3 veces a la semana (grado C)
rFVIIa: 90-120 μg/kg x 3 veces a la semana (grado C)
Fallo a ITI o no ITI CCPa: 85 ± 15 % UI/kg x 3 veces a la semana (grado A)
rFVIIa: 90-120 μg/kg x 3 veces a la semana (grado A)
Fallo de la
profilaxis*
Primero: incrementar la frecuencia del agente baipás
Segundo: cambio de agente baipás
Profilaxis eficaz** Buscar la dosis mínima eficaz para reducir costes
*Si no se obtienen los objetivos deseados con las dosis iniciales.
**Si se cumplen los objetivos con las dosis iniciales.
Cómo debe valorarse la eficacia de la profilaxis?
En ausencia de pruebas de laboratorio validadas para la monitorización del
tratamiento, la valoración de la eficacia debe ser clínica y basada en el cumplimiento
de los objetivos planteados individualmente en cada caso. Debe
evaluarse la frecuencia de episodios hemorrágicos, ausencia o mejoría de articulaciones
diana, estatus ortopédico, reducción de ingresos y mejoría en la
calidad de vida (8,11,12). En líneas generales, se considerará que la profilaxis
es eficaz si se cumplen los criterios que se muestran en la tabla 3.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
40
Tabla 3
Eficacia de la profilaxis
Profilaxis
primaria
❚ No episodios hemorrágicos graves
❚ No daño articular
❚ Ausencia o reducción del número global de
hemorragias
Evaluación cada 2-3 meses
Profilaxis
secundaria
❚ No episodios hemorrágicos graves
❚ Reducción de hemartrosis y hemorragias totales
❚ No nuevas articulaciones diana
❚ Mejoría en la calidad de vida
Evaluación cada 2-3 meses
Respuesta puede demorarse
hasta los 6 meses
Qué criterios se pueden utilizar para la valoración
de la ineficacia o el fallo terapéutico? (8)
En la tabla 4 se presentan los criterios para la valoración de la ineficacia o el
fallo terapéutico tanto en la profilaxis primaria como secundaria.
Tabla 4
Valoración de la ineficacia
Profilaxis primaria Daño articular evidente o no reducción de las hemorragias
Profilaxis secundaria Artropatía evidente, no reducción del 50 % de los episodios hemorrágicos,
nuevas articulaciones diana
Cuándo debería suspenderse la profilaxis? (8)
En la tabla 5 se exponen los criterios para la suspensión de la profilaxis.
Tabla 5
Criterios para la suspensión de la profilaxis
Periodo pre-ITI La profilaxis no debería suspenederse en el periodo ITI, ya que persiste el
riesgo de hemorragia
Periodo ITI Cuando el título del inhibidor sea < 1-2 UB/ml o cuando se detecten
niveles de FVIII
Continúa en la página siguiente
Profilaxis en pacientes con hemofilia e inhibidor con agentes baipás
41
Tabla 5 (cont.)
Criterios para la suspensión de la profilaxis
Todas las profilaxis ❚ Si se considera fallo terapéutico o ineficacia
❚ Si el paciente lo desea
❚ No adherencia al tratamiento
❚ Efecto adverso grave
❚ Inicio de tratamiento con productos que modifican el balance hemostático
(emicizumab, fitusiran o concizumab)
Es segura la profilaxis?
A pesar de la evidencia limitada, tanto el CCPa como el rFVIIa son seguros
cuando se utilizan en regímenes de profilaxis prolongada. Sin embargo, se debe
siempre tener presente:
❚ Posibilidad de respuesta anamnésica al utilizar CCPa, especialmente en el
periodo pre-ITI. Generalmente esta respuesta suele ser transitoria.
❚ Monitorización de plaquetas, fibrinógeno con CCPa si se utilizan dosis diarias
altas (100-200 UI/kg/día). Si se observa disminución de ambos parámetros,
se debe reducir la dosis a 50 UI/kg/día.
❚ Vigilancia rigurosa de posibles episodios trombóticos.
❚ Valoración del riesgo-beneficio antes de iniciar la profilaxis si hay factores de
riesgo cardiovascular.
Conclusiones
La profilaxis con agentes baipás puede prevenir episodios hemorrágicos
recurrentes, el daño articular y el desarrollo de articulaciones diana
en pacientes con hemofilia grave e inhibidores. Pueden beneficiarse de
ella pacientes en diferentes situaciones clínicas, tales como: el periodo
entre el diagnóstico del inhibidor y el inicio de la ITI, durante la ITI y
cuando la ITI ha fallado y el paciente no recibe agentes que modifican
el balance hemostático.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
42
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43
Introducción
Emicizumab es un anticuerpo monoclonal biespecífico humanizado que se une al FIXa y al FX para generar trombina sin necesidad de FVIII. Su alta eficacia, sus características farmacocinéticas (PK) y su administración por vía subcutánea hacen que se presente como un tratamiento disruptivo.
La eficacia y seguridad de emicizumab se ha evaluado en pacientes con y sin inhibidor. Para obtener su aprobación en el primer grupo de pacientes, se han desarrollado dos ensayos clínicos: uno en adolescentes y adultos (HAVEN-1) y otro en población pediátrica (HAVEN-2) (1-3). Con ese mismo objetivo en pacientes sin inhibidor, se desarrolló un estudio que incluyó un total de
152 pacientes adolescentes > 12 años y adultos (HAVEN-3) (4). Estos tres
estudios han mostrado resultados espectaculares en cuanto a eficacia se refiere con administración subcutánea del producto y una frecuencia de infusión
de una vez a la semana, cada 2 semanas, o incluso una vez al mes, circunstancias todas ellas que han mejorado la calidad de vida del paciente. Las tasas anuales de sangrados se reducen en más de 80 % respecto al tratamiento
a la demanda con FVIII. Los sujetos en profilaxis con emicizumab tienen una tasa anual de sangrados que han precisado tratamiento de 1,7 a 11,2 frente al tratamiento a la demanda con cifras que van de 12,3 a 43,9. Esto supone una clara ventaja frente a la profilaxis con agentes baipás y por supuesto frente
al tratamiento a la demanda.
En los tres estudios cabe destacar el alto porcentaje de pacientes en profilaxis con emicizumab (independientemente de si tienen o no inhibidor) que no van a precisar tratamiento para el sangrado (88 % en el HAVEN-1; hasta el 90 %
Profilaxis con emicizumab y tratamiento
de los episodios de sangrado y de las cirugías
M.a T. Álvarez Román
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
44
en el HAVEN-2; del 56 al 60 % en el HAVEN-3). Por este motivo hay poca evidencia
científica acerca de la forma de actuar si este se produce. Además, existe
cierto temor e incertidumbre por parte de los profesionales a asociar emicizumab
con otros agentes (concentrados de FVIII en el caso del paciente sin
inhibidor o agentes BPA ‒del inglés, bypass agent‒ en el caso de pacientes con inhibidor),
debido a los eventos adversos que ocurrieron en el estudio HAVEN-1.
En dicho estudio se comunicaron cinco eventos adversos graves: una tromboflebitis
superficial de la safena derecha con necrosis de la piel, una trombosis
del seno cavernoso y tres microangiopatías trombóticas (MAT) (1). En todas
estas ocasiones los pacientes habían recibido de forma concomitante, para el
control del sangrado, emicizumab y concentrado de complejo protrombínico
activado (CCPa), este último a una dosis superior a 100 UI/kg/día y durante
más de 24 horas. Después de la aparición de estos eventos, se establecieron
recomendaciones más estrictas para el manejo de los episodios hemorrágicos,
como son la de utilizar rFVIIa a la menor dosis necesaria para controlar el
sangrado (con una dosis inicial máxima de 90 μg/kg/d) y, solo si el rFVIIa no
está disponible, utilizar CCPa a la dosis más baja posible que permita controlar
el sangrado. En los pacientes que han seguido estas recomendaciones no se ha
comunicado ningún caso de MAT ni de trombosis, lo cual ha transmitido mucha
seguridad a los profesionales que están participando en los ensayos clínicos.
Experiencia de emicizumab y cirugía
En el manejo de los procedimientos invasivos hay incluso menos información
que acerca del tratamiento de los episodios hemorrágicos. Kruse-Jarres
comunicó, en el Annual Meeting of American Society ofHematology (ASH)
de 2017, la experiencia quirúrgica con emicizumab en el seno de los ensayos
clínicos (HAVEN-1 y HAVEN-2) (5). Presentó 29 procedimientos quirúrgicos
realizados en 22 pacientes que recibían emicizumab como tratamiento
profiláctico. La mayoría eran cirugías menores (15 extracciones dentales o
implantación o retirada de catéteres venosos centrales y otras 12 cirugías
menores) y solo se comunicaron dos cirugías mayores. Diecinueve pacientes
no recibieron ningún tratamiento previo, excepto su profilaxis con emicizumab,
pero un 26 % de ellos tuvo sangrado posoperatorio y 1 de ellos precisó
tratamiento con BPA. A este paciente se le había realizado una artroscopia
con desbridamiento y sinovectomía. De la información previa podemos concluir
que aproximadamente el 60 % de las cirugías menores no precisaron
tratamiento.
Profilaxis con emicizumab y tratamiento de los episodios de sangrado y de las cirugías
45
También cabe destacar que el BPA más utilizado fue el rFVIIa. De los 10 pacientes
con tratamiento previo a la cirugía, 9 fueron tratados con rFVIIa y solo
1 con CCPa, y los 2 pacientes que tuvieron sangrado posoperatorio se trataron
con una sola dosis de rFVIIa.
Solamente se ha reportado en más detalle una cirugía mayor. Se trata de un
paciente de Milán al que se le implantó una prótesis de cadera. Se le administró
una dosis previa de rFVIIa 100 μg/kg y después 80 μg/kg cada 3 horas.
Sin embargo, en el primer día del posoperatorio desarrolló un hematoma en el
muslo y se cambió el tratamiento de rFVIIa a una infusión continua de FVIII
con buen control del sangrado (6).
Por todo lo anteriormente descrito, es imprescindible disponer de guías o recomendaciones
a las que adherirse. Basándonos en esta revisión bibliográfica
y en nuestra experiencia, establecemos unas recomendaciones generales para
el uso de tratamiento profiláctico con emicizumab, otras específicas para el
tratamiento del sangrado si este ocurre y, por último, recomendaciones para
las intervenciones quirúrgicas.
Recomendaciones generales
❚ El paciente debe interrumpir el BPA 24 horas antes de iniciar el tratamiento
profiláctico con emicizumab, y devolver a la farmacia hospitalaria todo el
CCPa que tenga en su domicilio.
❚ En cuanto al tratamiento de inducción a la tolerancia inmune (ITI), no disponemos
de datos para establecer recomendaciones. Si bien en los ensayos
clínicos se obligaba a interrumpir la ITI, probablemente en un futuro una
de las estrategias en el paciente con inhibidor sea el uso concomitante de
emicizumab e ITI.
❚ Es muy importante explicar al paciente cómo actúa el emicizumab y los probables
eventos adversos. Es fundamental que conozca que un tratamiento
inadecuado de los episodios de sangrado con BPA mientras está en profilaxis
con emicizumab puede tener eventos adversos muy graves y que por este
motivo debe ponerse en contacto con su Centro de Tratamiento de Hemofilia
(CTH) siempre que tenga un sangrado.
❚ Hay que tener en cuenta que, debido a la vida media tan larga del emicizumab,
se debe mantener la vigilancia del paciente durante al menos 6 meses
tras la interrupción del tratamiento, en caso de que se produjera.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
46
Recomendaciones para el control del sangrado
❚ ¿En qué sangrados deberíamos administrar tratamiento concomitante con
BPA? En hemartros, hematomas musculares y en sangrados de riesgo vital.
Los sangrados mucosos leves pueden tratarse con ácido tranexámico.
❚ Al igual que las recomendaciones establecidas por los CTH de Reino Unido,
consideramos que si el paciente requiere tratamiento concomitante con
emicizumab y BPA durante más de 24 horas, se debe consultar con un CTH.
Este debe contar con hematólogos expertos en el manejo del paciente con
hemofilia e inhibidor, así como con las técnicas adecuadas para su seguimiento
durante 24 horas (7).
❚ Si el paciente tiene un sangrado mientras recibe tratamiento profiláctico con
emicizumab, el tratamiento de elección es rFVIIa, monitorizando signos de
trombosis venosa o arterial. Solamente se utilizará CCPa si el rFVIIa no está
disponible. En el caso de utilizar CCPa debería hacerse una monitorización
estrecha, incluyendo dímero D, monitorización renal, extensión de sangre
periférica para despistaje de esquistocitos o detección de otros signos de hemólisis
para identificar precozmente cualquier síntoma de MAT o trombosis.
❚ En cuanto a la dosis que se ha de administrar, debe ser la menor posible y
el menor número de días para controlar el sangrado. En caso de utilizar
rFVIIa, la dosis inicial no debe ser superior a 90 μg/kg, y si el BPA utilizado
es CCPa no debería superar las 50 UI/kg.
❚ Aunque no hay evidencia científica acerca de la pauta de administración, sabemos
que dosis más bajas de las habituales de rFVIIa pueden ser suficientes
para parar el sangrado. Las guías de Reino Unido argumentan que se podrían
utilizar dosis de 45 μg/kg cada 4 horas, siempre con un balance entre
el riesgo y el beneficio de esta estrategia en ese paciente en concreto. Y antes
de asumir que no está respondiendo a rFVIIa, se deberían utilizar dosis de
90 μg/kg cada 2 horas. La duración total del tratamiento posiblemente podrá
ser menor debido a que el emicizumab puede prevenir del resangrado.
❚ En sangrados que no responden adecuadamente a rFVIIa, y el título de
inhibidor es bajo, se puede tratar con concentrados de FVIII. En este último
caso se debería hacer una monitorización estrecha del tratamiento con
FVIII, utilizando test cromogénicos con reactivos bovinos.
❚ En el caso de que el paciente no responda a rFVIIa y no se puedan utilizar
los concentrados de FVIII, podría utilizarse CCPa. Las dosis de CCPa tampoco
han sido establecidas, pero sí que es conocido el efecto potenciador
Profilaxis con emicizumab y tratamiento de los episodios de sangrado y de las cirugías
47
en la generación de trombina de la asociación de emicizumab y CCPa.
Las guías de Reino Unido recomiendan que la primera dosis no exceda los
50 UI/kg, y que puede ser eficaz para algunos sangrados una dosis de
25 UI/kg. Una segunda dosis de 25-50 UI/kg ese mismo día puede ser
considerada si es necesario. Hay que tener en cuenta que la dosis acumulada
no debe ser superior a 100 UI/kg, pero, si no es suficiente con 100 UI/
kg/día y no hay otras opciones disponibles, se podrá administrar CCPa
a dosis más altas si el beneficio de esta estrategia supera los riesgos. En el
caso del tratamiento de los episodios hemorrágicos con CCPa, el paciente
debería estar ingresado con controles de despistaje de MAT al menos dos
veces al día (7).
Recomendaciones para el manejo de las intervenciones
quirúrgicas
❚ Todo procedimiento quirúrgico programado que no sea urgente se debería
retrasar a la espera de tener mayor evidencia científica.
❚ En las exodoncias e inserción o retirada de catéteres venosos centrales se administrará
un bolo previo de rFVIIa a 45 mg/kg, y se continuará con ácido
tranexámico.
❚ Para las cirugías mayores se administrará un bolo previo de rFVIIa a
90 μg/kg y se continuará según precise el paciente realizando monitorización
clínica y con test globales de la hemostasia como tromboelastografía o
TGT. Estos procedimientos quirúrgicos deben llevarse a cabo en un CTH.
❚ En pacientes con bajo título de inhibidor se puede valorar rFVIII humano,
teniendo en cuenta que puede haber una respuesta anamnésica.
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49
Introducción
Los pacientes con inhibidor presentan un mayor riesgo de sangrado y complicaciones difíciles de controlar. Desde el punto de vista musculoesquelético, las hemorragias son más graves y frecuentes y aumenta el riesgo de
producir secuelas (1,2). Entre las manifestaciones más habituales se encuentran los sangrados intraarticulares (hemartrosis), la sinovitis, las lesiones
osteocondrales, los quistes subcondrales e intraóseos, los hematomas musculares y los pseudotumores hemofílicos. Estos cambios en el aparato locomotor constituyen la mayor causa de morbilidad en los pacientes con inhibidor, ya que comprometen sus actividades diarias y su participación en el entorno. Este deterioro funcional es mayor entre los pacientes con inhibidores a partir de la adolescen-
cia (3). Por ello, habitualmente el tratamiento de estos pacientes plantea un reto considerable para los médicos desde el punto de vista clínico (2).
Recomendaciones para la rehabilitación musculoesquelética
En el manejo de los inhibidores de la hemofilia, enfatizar la importancia y los beneficios de un enfoque centralizado, experto y holístico resulta fundamental (4). Es necesario que estos pacientes tengan acceso rápido a un equipo multidisciplinario capacitado para obtener un diagnóstico temprano y un plan de tratamiento que prevenga la artropatía o frene su evolución. En estos equipos, la participación de los médicos de rehabilitación y cirujanos ortopédicos resulta fundamental en la toma de decisiones terapéuticas del paciente con inhibidor (5).
Clásicamente las intervenciones rehabilitadoras y quirúrgicas han ido dirigidas al tratamiento de los sangrados y sus complicaciones. Afortunadamente, en la
Rehabilitación y cirugía ortopédica en artropatía hemofílica de paciente con inhibidor
H. de la Corte-Rodríguez, E. C. Rodríguez-Merchán
50
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
actualidad nos encontramos en un marco de cambios, con más opciones de tratamiento
hematológico. Esto nos permite trabajar más para los pacientes desde
la perspectiva de la prevención (6,7). Dicha prevención está especialmente indicada
en los niños que realizan inmunotolerancia, profilaxis con agentes baipás
o con nuevos fármacos (2). El seguimiento estrecho del estado musculoesquelético
de los pacientes, a través de evaluaciones físicas, funcionales y ecográficas,
en el punto de atención, con el fin de detectar cambios articulares subclínicos
y precoces, resulta fundamental. Esto permite ajustar y aplicar diferentes terapias
antes de que se establezca un daño irreversible, así como aconsejar sobre
actividad física y estilos de vida saludables.
Sin embargo, la mayoría de los pacientes
que desarrollaron inhibidor presentan en
la actualidad poliartropatía hemofílica
y otras secuelas físicas más severas que
los pacientes sin inhibidor (Figura 1).
En estos pacientes el trabajo fundamental
de especialistas en aparato locomotor, de
manera coordinada con el hematólogo,
se centra en aplicar terapias satisfactorias
que puedan aliviar el dolor y mejorar la
función y autonomía de los pacientes.
Se recomiendan programas de rehabilitación
en todos los pacientes con inhibidor
(8).
Los objetivos terapéuticos rehabilitadores
de las lesiones del aparato locomotor
en pacientes con inhibidor se resumen
en la tabla 1 (9). Contamos con poca bibliografía
al respecto (10), por lo que el
tratamiento debe ser siempre individua-
Figura 1. Paciente con hemofilia A grave e
inhibidor de 46 años de edad. Obsérvense los
cambios en la estática postural secundarios a
artropatía de ambos codos y tobillos. Ambas
rodillas han sido sometidas a diferentes
procedimientos ortopédicos.
51
Rehabilitación y cirugía ortopédica en artropatía hemofílica de paciente con inhibidor
lizado, hasta alcanzarse los objetivos funcionales propuestos (9). En rehabilitación
existen diferentes modalidades terapéuticas, entre las que se encuentran
la medicación analgésica, la artrocentesis, la fisioterapia, la hidrocinesiterapia,
la terapia ocupacional, las infiltraciones, el uso de ortesis, la electroterapia, las
ayudas técnicas y adaptaciones del hogar, el ejercicio terapéutico, la educación
del autocuidado y la reintegración socio-laboral. En función de su intensidad,
el tratamiento rehabilitador debe hacerse bajo cobertura con agentes baipás,
para evitar el riesgo de complicaciones (8).
Tabla 1
Objetivos del tratamiento rehabilitador de las lesiones
musculoesqueléticas de los pacientes con hemofilia e inhibidor
Aliviar el dolor
Recuperar el rango de movimiento articular
Prevenir la atrofia y mejorar la potencia y resistencia muscular
Recuperar la propiocepción y mecanismos estabilizadores
Reducir el riesgo de desarrollo de deformidades
Mejorar las habilidades manuales y los mecanismos de marcha
Reducir la frecuencia de sangrados articulares
Mejorar la calidad de vida y la inclusión social
Recomendaciones quirúrgicas para la patología
musculoesquelética
Si el tratamiento hematológico y rehabilitador fracasa, será necesario recurrir
a otras herramientas terapéuticas, como la radiosinoviortesis (en caso de sinovitis)
o la cirugía ortopédica (en caso de artropatía establecida). La disponibilidad
de FEIBA® y de rFVIIa permite realizar intervenciones de cirugía ortopédica
electiva a los pacientes hemofílicos con inhibidor con una alta expectativa de
éxito (11). Para ello, dicha cirugía debe llevarse a cabo por un equipo multidis52
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
ciplinario en un centro especializado. No obstante, la tasa de complicaciones
potenciales no debe ser subestimada (12). La cirugía en pacientes con inhibidor
es un procedimiento de alto riesgo (13).
En 2013, Rodríguez-Merchán y cols. publicaron una serie de 108 procedimientos
quirúrgicos ortopédicos electivos realizados en 51 pacientes en nueve
centros en todo el mundo (88 radiosinovectomías y 20 intervenciones quirúrgicas
ortopédicas mayores) (14). La edad media de los pacientes fue de 28 años
y el tiempo medio de seguimiento fue de 2 años. Dichos autores obtuvieron
82 buenos resultados, 15 regulares y 11 malos. Se produjeron complicaciones
hemorrágicas posoperatorias en el 15 % de los procedimientos ortopédicos
mayores. Ocurrieron en 3 pacientes tratados con dosis insuficientes
de rFVIIa. A pesar de tales complicaciones, el estudio demostró que los
pacientes hemofílicos con inhibidor pueden someterse a cirugía con una alta
expectativa de éxito.
En otras palabras, la cirugía ortopédica es posible ‒y necesaria‒ en pacientes
con hemofilia e inhibidor y ayuda a mejorar considerablemente su calidad
de vida (12).
Para maximizar los resultados de la cirugía, la rehabilitación posquirúrgica
debe iniciarse precozmente, con objetivos personalizados acordados con el
paciente. En función del estado articular previo y del tipo de cirugía realizada,
se recomienda que se lleve a cabo con una dosis previa de un agente
baipás (15). Si es preciso, el paciente continuará al alta hospitalaria con un
programa de rehabilitación adaptado y progresivo, hasta alcanzar objetivos
terapéuticos.
Conclusiones
Los pacientes hemofílicos con inhibidor deben ser valorados de forma
exhaustiva e individualizada por un equipo multidisciplinario.
Este enfoque permite realizar procedimientos rehabilitadores y ortopédicos
electivos con resultados satisfactorios en estos pacientes.
Con los avances médicos actuales, se espera que, en un futuro, se
reduzca el número de secuelas derivadas de los sangrados mal controlados.
53
Rehabilitación y cirugía ortopédica en artropatía hemofílica de paciente con inhibidor
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substitution of factor VIII and recombinant factor VIIa (NovoSeven®): a
single centre experience. Haemophilia. 2004;10:705-12.
55
Introducción
Un inhibidor frente al factor IX (FIX) es un anticuerpo neutralizante IgG
policlonal de alta afinidad, dirigido contra el FIX de la coagulación. Una complicación grave puede hacer ineficaz la terapia de reemplazo. Representa un proceso multifactorial en el que están implicados factores genéticos y no genéticos. Así, los pacientes diagnosticados de hemofilia B (HB) deben ser genotipados lo antes posible, para detectar mutaciones de alto riesgo de desarrollo de inhibidor. Su prevalencia es 1,5-5 % para todos los pacientes y del 9-23 % para las formas graves (1). Su incidencia es baja en HB por homología molecular del FIX con otras proteínas vitamina-K dependientes, menor proporción de formas graves en HB (30-40 %) y mayor frecuencia de mutaciones de bajo riesgo en los pacientes con HB (1,2). Los subtipos IgG4 se consideran relevantes para la inhibición funcional y la respuesta alérgica podría estar asociada con IgG1. La IgE activa en basófilos puede asociarse con la reacción de hipersensibili-
dad (3). Los epítopes diana son los dominios ácido γ-carboxiglutámico (GLA) y serín proteasa (SP), e interfieren con la unión del FIX a los fosfolípidos y a la cadena ligera del FVIII (1).
Clínicamente se distingue por la asociación con una respuesta anafiláctica y por la tendencia de los pacientes que están en régimen de inducción a la inmuno-
tolerancia (ITI) a sufrir síndrome nefrótico, más frecuente en pacientes con fenotipo alérgico, con frecuencia no responde a esteroides y requiere la suspensión de la ITI, por lo que su aparición debe ser estrechamente vigilada (1,2). Así, se recomienda una estrecha monitorización durante al menos las primeras 20 infusiones (4).
Inhibidor en hemofilia B: ITI y tratamiento
de sangrados y cirugías
I. Soto Ortega
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
56
Inmunotelarancia en hemofilia B
La evidencia disponible en cuanto a la erradicación del inhibidor en HB es
muy escasa. La ITI se puede valorar en aquellos pacientes con títulos altos de
inhibidor o inadecuada respuesta clínica a las infusiones de FIX, pero, dadas
las potenciales reacciones anafilácticas al FIX, el riesgo de síndrome nefrótico
y la baja probabilidad de alcanzar tolerancia inmune se suele recomendar no
realizar la ITI o hacerlo con extrema cautela, adoptando protocolos de desensibilización
o combinando la infusión de concentrados de FIX con inmunomodulación.
Se puede considerar el uso de rituximab junto con concentrado
de FIX y tratamiento inmunosupresor, tras fracaso de la ITI y desarrollo de
reacciones alérgicas y/o síndrome nefrótico. Los regímenes de inmunosupresión
han incluido la combinación de inmunoglobulinas, rituximab, dexametasona
y micofenolato mofetilo (1,4,5). En modelos animales, el mantenimiento de
niveles de FIX tras terapia génica ha permitido alcanzar tolerancia inmune (6).
Tratamiento hemostático en pacientes con hemofilia B
e inhibidor
El tratamiento del sangrado en el paciente con HB e inhibidor debe ser individualizado.
La administración de concentrados de FIX es posible en pacientes
con bajo título y sin fenotipo alérgico. En los altos respondedores, se usarán los
agentes baipás. En caso de reacciones alérgicas, se recomienda el FVIIar, pues
el concentrado del complejo protrombínico activado (CCPa) puede inducir respuesta
anamnésica. También se pueden usar en régimen de profilaxis. En caso
de sangrados con compromiso vital, se valorará la plasmaféresis o las columnas de
inmunoadsorción para retirar anticuerpos y restablecer temporalmente el tratamiento
con FIX (Figura 1) (1).
Como alternativa a los agentes baipás, se encuentran las moléculas que interfieren
con los mecanismos reguladores naturales de la hemostasia (agentes anti-
TFPI ‒concizumab‒ y ALN-AT3 ‒fitusiran‒, entre otros en investigación) (7).
Todo procedimiento intervencionista en HB con inhibidor debe considerarse
de alto riesgo hemorrágico; existe acuerdo sobre el uso de agentes baipás,
pero no en cuanto a las dosis ni a los intervalos de administración. El tratamiento
debe ser individualizado en función de las características del paciente,
la respuesta previa a los agentes baipás y la experiencia del centro. Contamos
con guías españolas que sugieren pautas y dosis en función del tipo de
procedimiento (8,9). En los procedimientos quirúrgicos tanto menores como
Inhibidor en hemofilia B: ITI y tratamiento de sangrados y cirugías
57
Figura 1. Manejo del paciente con hemofilia B e inhibidor.
CFIX
Sangrado no
controlado
ITI +/- TIS
Fenotipo alérgico
Considerar
❙ Desensibilización de FIX
❙ Combinar TIS
❙ Rituximab
Análisis de orina rutinario
FVillar
Genotipado precoz
BR HR Tratamiento hemostático ITI
Fenotipo no alérgico
Agentes baipás
(FVillar
recomendado)
Sin respuesta clínica
Plasmaféresis
o inmunoadsorción
BR: bajo respondedor; HR: alto respondedor; CFIX: concentrado de FIX; TIT: inducción a la tolerancia
inmune; TIS: tratamiento inmunosupresor; FVIIar: factor II activado recombinante.
Adaptado de referencia 1.
mayores están contraindicadas la anestesia epidural y espinal, las técnicas de
bloqueo completo, las inyecciones intramusculares y los antiinflamatorios no
esteroideos (AINE). Se precisa una monitorización estrecha durante todo el
proceso. Aunque controvertida, parece segura la administración concomitante
de antifibrinolíticos, en ausencia de factores de riesgo trombótico (8). En cirugía
ortopédica puede estar indicada la realización de profilaxis antitrombótica
(individualizar) (9). La eficacia del tratamiento se basa en la respuesta clínica y
actualmente, en los test globales de coagulación (TEG y TGT) (10).
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
58
Bibliografía
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59
Introducción
En la actualidad no contamos con métodos de laboratorio estandarizados para la monitorización del tratamiento con agentes baipás, emicizumab o concizumab. Sin embargo, existen algunos trabajos que sugieren que las técnicas para la evaluación global de la hemostasia pueden ser útiles en este campo. En el caso del emicizumab se puede utilizar el método cromogénico con reactivos de origen humano para determinar sus niveles plasmáticos.
Técnicas para la evaluación global de la hemostasia
Las técnicas más utilizadas se pueden dividir en dos grupos:
❚ Técnicas que evalúan la cinética de formación del coágulo:
– Tromboelastografía (TEG®, Hemoscope Corporation).
– Tromboelastometría rotacional (ROTEM®, Werfen).
❚ Técnicas que evalúan la cinética de la generación de trombina:
– Trombinografía automática calibrada (CAT®, Stago).
TEG® y ROTEM®: parámetros e interpretación
En las técnicas viscoelastométricas el estado hipocoagulable se evidencia por un alargamiento del tiempo de coagulación y el tiempo de formación de coágulos. Además, se observa una disminución en el ángulo α y en la máxima fortaleza del coágulo. Por el contrario, el estado hipercoagulable se caracteriza
Monitorización del tratamiento con agentes baipás, monoclonales y concizumab
I. Fernández Bello
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
60
por un acortamiento de los tiempos de coagulación y formación del coágulo y
un incremento del ángulo α y la fortaleza máxima del coágulo (Figura 1).
mm
60
40
20
20
40
60
10 20 30 40 50 min
ROTEM®/TEG®
CFT/K Fibrinolisis
ML
LI30/LY30
MCF/MA
CT/R
α
CT/R: tiempo de coagulación = tiempo desde inicio hasta amplitud de 2 mm.
CFT/K: tiempo de formación del coágulo = tiempo desde CT/K hasta amplitud de 20 mm.
α: ángulo α= ángulo de la tangente a la curva en la amplitud de 20 mm.
MCF/MA: fortaleza máxima del coágulo/máxima amplitud.
ML: lisis máxima del coágulo = % reducción de la máxima fortaleza del coágulo al final de la medición.
LI30/LY30: lisis del coágulo a los 30 minutos = % de la máxima fortaleza del coágulo que queda a los 30 min.
Figura 1. Interpretación de los parámetros de tromboelastografía.
Condiciones preanalíticas de ROTEM®/TEG®
Extracción de sangre:
❚ Tubo con citrato sódico 109 mM (1).
❚ Sistema Vacutainer.
❚ Agujas: 21 G (1,2).
❚ Torniquete ligero y menos de 60 segundos (1,2).
❚ Es recomendable el uso de tubos con CTI (corn trypsin inhibitor) cuando se
utiliza el factor tisular a bajas concentraciones (≤ 1 pM) como activador de
la coagulación (1).
Manejo de las muestras:
❚ No se debe utilizar el tubo neumático para el transporte de muestras.
❚ Se debe realizar el análisis tras un tiempo de reposo de 30 minutos y antes de
transcurridas 2 horas de la extracción de la muestra (1).
Monitorización del tratamiento con agentes baipás, monoclonales y concizumab
61
❚ Invertir con suavidad, un mínimo de 5 veces el tubo para permitir el mezclado
correcto de la muestra antes de su análisis.
❚ Mantener siempre la muestra a temperatura ambiente.
Condiciones analíticas
rFVIIa (NovoSeven®) y CCPa (FEIBA®):
❚ Activación con caolín (TEG®) o reactivo inTEM (ROTEM®) (1).
❚ Activación con factor tisular a bajas concentraciones (< 1 pM). Se ha utilizado
Innovin® en diferentes diluciones (1:17.000; 1:50.000; 1:200.000).
En el caso de activación por la vía intrínseca, se recomienda la utilización
de tubos de extracción llenados previamente con una mezcla de citrato de
sodio (3,2 %) y CTI (20-50 μg/ml de concentración final, Haematology
Technologies) (1).
Emicizumab:
❚ No existen datos sobre la determinación del efecto procoagulante del emicizumab
mediante técnicas viscoelastométricas, excepto un trabajo con un
biosimilar (3). En este trabajo se utiliza el TEG® activado con bajas concentraciones
de FT en presencia de CTI. Estas condiciones permiten observar
el efecto procoagulante del biosimilar y el efecto sinérgico tras su combinación
con CCPa. Sin embargo, esta condición de laboratorio no fue capaz
de mostrar el efecto sinérgico del rFVIIa en presencia del biosimilar, lo que
indica que se necesitan estudios adicionales para determinar las condiciones
de laboratorio ideales para evaluar el efecto procoagulante del rFVIIa en
pacientes en profilaxis con emicizumab.
Concizumab:
❚ No existen datos sobre la aplicación de métodos viscoelastométricos para la
determinación del efecto procoagulante de concizumab o el resultante de su
administración concomitante con agentes baipás o factor VIII o factor IX
para el tratamiento de sangrados en pacientes en profilaxis con este producto.
Sin embargo, nuestro grupo ha utilizado con éxito el TEG® para guiar
la terapia con rFVIIa y FVIII en pacientes en profilaxis con concizumab
mediante el uso de sangre extraída en tubos con CTI y activación con bajos
niveles de FT.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
62
Trombinografía automática calibrada (CAT®): parámetros e
interpretación
En la figura 2 se muestra la técnica de trombinografía automática calibrada
(CAT®) que evalúa la cinética de la generación de trombina:
❚ Hipocoagulabilidad: se observa un incremento en el tiempo al pico y una disminución
en el pico y el potencial endógeno de trombina (ETP).
❚ Hipercoagulabilidad: se observan acortamientos en el tiempo de latencia y el
tiempo al pico e incrementos en el pico y el ETP.
Pico
I. V.
Tiempo de latencia
300
250
200
150
100
50
0
Trombina (nM)
Tiempo (minutos)
0 10 20 30 40 50 60 70
Potencial endógeno de trombina (ETP)
Tiempo al pico
Figura 2. Interpretación de parámetros del test de generación de trombina.
Tiempo de latencia: tiempo desde el inicio del test hasta que comienza la generación de trombina.
Pico: máxima concentración de trombina generada.
Tiempo al pico: tiempo desde el inicio del test hasta la obtención del pico.
Potencial endógeno de trombina (ETP): área bajo la curva. Capacidad total de generación de trombina.
Índice de velocidad (I.V.): velocidad de generación de trombina.
Condiciones preanalíticas
Extracción de sangre:
❚ Tubo con citrato de sodio 109 mM (4).
❚ Sistema Vacutainer: incrementa el pico y el ETP en el plasma rico en plaquetas
(PRP) (4-6).
Monitorización del tratamiento con agentes baipás, monoclonales y concizumab
63
❚ Sistema Monovette: óptimo para plasma pobre en plaquetas (PPP) y PRP (4).
❚ Agujas: 19-21 G (5).
❚ Torniquete ligero y menos de 60 segundos, si no puede alterar el CAT® (7).
❚ Es recomendable el uso de tubos con CTI cuando se utiliza el factor tisular
a bajas concentraciones (≤ 1 pM) para la activación de la generación de
trombina (8).
❚ No se debe utilizar el tubo neumático para el transporte de muestras (9).
❚ Centrifugar y almacenar las muestras a -80 oC lo antes posible y preferiblemente
antes de transcurrida 1 hora desde la extracción (4).
Condiciones analíticas
rFVIIa (NovoSeven®):
❚ Muestra a utilizar: plasma rico en plaquetas (PRP) (10,11). Obtención del
PRP mediante centrifugación, ejemplo: 152 x g, 10 minutos, 25 oC.
❚ Activación mediante PRP-Reagent (Stago).
❚ En caso de utilizar plasma pobre en plaquetas (PPP), la activación debe realizarse
con PPP-Reagent Low (Stago). Hay que tener en cuenta que utilizando
PPP se podría subvalorar el efecto farmacológico de rFVIIa.
CCPa (FEIBA®):
❚ Muestra a utilizar: PPP (doble centrifugación, mínimo 2.500 x g, 15 min, 25 oC).
❚ Activación mediante PPP-Reagent Low (Stago).
Emicizumab (12):
❚ Muestra a utilizar: extracción de la muestra en tubos con CTI (20 mg/ml concentración
final). Trabajar con PPP (doble centrifugación, mínimo 2.500 x g,
15 min, 25 oC).
❚ Activación mediante PPP-Reagent Low (Stago).
Concizumab (recomendaciones según experiencia del autor):
❚ Muestra a utilizar: PPP (doble centrifugación, mínimo 2.500 x g, 15 min, 25 oC).
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
64
❚ Activación mediante reactivo PPP-Reagent Low (Stago).
❚ La evaluación del efecto de CCPa requiere la utilización de muestra con
CTI.
❚ Si utilizamos un grupo control sano como grupo de referencia, debemos
extraer las muestras de estos controles en tubos con CTI, en caso contrario,
podemos subestimar el efecto farmacológico de CCPa y rFVIIa.
Conclusiones
No existen técnicas estandarizadas para monitorizar el tratamiento
con agentes baipás y las nuevas moléculas antihemofílicas como concizumab
y emicizumab. Sin embargo, existen datos suficientes que
sugieren que las técnicas globales tendrán un lugar importante en el
laboratorio de hemofilia para la monitorización del tratamiento con
estos productos. Aunque ya existen algunas recomendaciones para la
aplicación de estas técnicas en el campo de la hemofilia, se requieren
nuevos estudios para establecer las condiciones de laboratorio y validar
su utilidad clínica.
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67
Mecanismos alternativos para la prevención y control
de los sangrados en los pacientes con hemofilia e inhibidores
Los pacientes con hemofilia A e inhibidores son un claro reto para el manejo clínico. En el momento actual sus opciones terapéuticas son ciertamente limitadas, y el tratamiento se dirige a erradicar la presencia de inhibidores mediante tolerización con dosis altas de factor VIII (FVIII), al tiempo que la prevención y el tratamiento de los sangrados debe realizarse obligadamente con agentes baipás: factor VII recombinante activado (rFVIIa) y concentrados de complejo protrombínico activado (CCPa) (1).
Afortunadamente, las circunstancias han cambiado notablemente en un tiempo sorprendentemente corto gracias a una activa investigación en este terreno, y en varios países ya se dispone de emicizumab, un anticuerpo monoclonal con efecto mimético del FVIII, que consigue restaurar funcionalmente la hemostasia de los pacientes con inhibidores y reduce el riesgo de sangrado de forma inequívoca (2).
Además de este, hay un gran número de opciones que se encuentran en fases avanzadas del proceso de investigación y desarrollo farmacológico. Muchas de ellas se han orientado a la restauración de la tendencia hemorrágica de la hemofilia, provocando un estado protrombótico controlado. Los representantes más destacados de estos desarrollos son dos:
❚ Los inhibidores de TFPI (inhibidor de la vía del factor tisular).
❚ Los inhibidores de la síntesis de la antitrombina.
Cabe destacar también la iniciativa de desarrollo de un FVIII recombinante de origen porcino que presenta una homología parcial con el FVIII
Otras futuras opciones: concizumab,
fitusiran y rFVIII porcino
S. Bonanad Boix
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
68
humano, que le permite evadir en parte el efecto neutralizante de los inhibidores
mientras que conserva una capacidad de sustituir eficazmente al
FVIII humano como cofactor del FIXa. Por último, es necesario mencionar
también una miscelánea de productos que muestran cómo la investigación
en el campo de la hemofilia con inhibidores se ha expandido de forma
muy amplia y diversa.
Inhibidores de TFPI
El principal agente en esta categoría es concizumab (mAb-2021, Novo
Nordisk®), un anticuerpo monoclonal dirigido contra TFPI, serin proteasa multivalente
que regula la coagulación inducida por la generación de factor tisular
a través de una inhibición de FVIIa dependiente de FXa (3). TFPI está compuesto
por tres dominios inhibidores en tándem denominados de tipo Kunitz
(K1, K2 y K3), entre los que K1 inhibe a FVIIa y K2 inhibe a FXa. Concizumab
es un anticuerpo específico frente al dominio K2 de TFPI que se
administra por vía subcutánea y la experiencia clínica procede de la serie
de ensayos clínicos Explorer 1 (fase I), Explorer 3 (fase I), Explorer 4 (fase II
en pacientes con inhibidores) y Explorer 5 (fase II en pacientes sin inhibidores).
Concizumab ha demostrado la capacidad de recuperar la generación
de trombina in vivo y se espera que el estudio en fase III (Explorer 6), que
está activo en estos momentos, ofrezca datos sobre eficacia y seguridad del
producto que puedan avalar su uso en pacientes con hemofilia A y B, con y
sin inhibidores.
Sin embargo, concizumab no es el único fármaco de esta categoría, y hay al
menos otros dos desarrollos de anticuerpos monoclonales anti-TFPI en marcha.
BAY-1093884 (Bayer®) está dirigido frente a K1 y K2, y actualmente se
encuentra en fase I de investigación, así como PF-06741086 (Pfizer®), dirigido
frente al dominio K2, también en fase I de búsqueda de dosis.
Inhibidores de la síntesis de antitrombina
Fitusiran es un RNA de interferencia de aplicación subcutánea mensual que
consigue reducir de forma constante y prolongada la expresión de antitrombina
por bloqueo de su síntesis celular codificada por SERPINC1. Aunque
en el estudio en fase I fitusiran demostró la capacidad de reducir de forma
estable y segura los niveles de antitrombina hasta en un 70-89 %, tanto en
sujetos sanos como en hemofilia A y B sin inhibidores (4), el estudio ha esOtras
futuras opciones: concizumab, fitusiran y rFVIII porcino
69
tado detenido durante varios meses por la observación posterior de eventos
trombóticos graves en un contexto de comorbilidad. Actualmente, el ensayo
ATLAS se ha reiniciado y está reclutando pacientes para el análisis de seguridad
y eficacia en fase III.
FVIII no homólogo (porcino)
El FVIII porcino de origen plasmático fue empleado en la década de los
ochenta como una alternativa en los pacientes con inhibidores debido a
una baja reactividad cruzada frente a estos. Sin embargo, problemas como
la trombopenia inducida por el FVW porcino presente en los concentrados
plasmáticos y la contaminación por parvovirus en lotes no inactivados
viralmente condujeron a su retirada del mercado. Años después, se ha
desarrollado un producto recombinante libre de estas limitaciones y comercializado
en diferentes partes del mundo para el tratamiento de la hemofilia
adquirida (Obizur®, OBI-1), que carece de FVW o contaminación con
virus o proteínas alogénicas. Obizur® es un rFVIII porcino con dominio B
delecionado y cuya eficacia y seguridad se ha demostrada en un ensayo en
fase II-III en hemofilia adquirida (5) y acumula experiencia en diferentes
estudios en pacientes con hemofilia A congénita con inhibidores como para
poder postular su uso potencial en esta entidad en circunstancias muy concretas
(6).
Otras estrategias en investigación
Existen numerosas estrategias en investigación con posible utilidad teórica para
el tratamiento de los pacientes con hemofilia e inhibidores, aunque la mayor
parte de ellas se encuentran en fases muy iniciales de su desarrollo o se trata
simplemente de pruebas de concepto. De este modo, se han comunicado trabajos
con empleo de diferentes formas de FXa recombinante de vida media
larga; con modificaciones de rFVIIa para conseguir una vida media extendida;
con anticuerpos inhibidores de anticoagulantes naturales como proteína C y
proteína S; o incluso con modelos murinos de trasplante alogénico con plaquetas
ricas en expresión de FVIII. Mucho más novedosas son las experiencias
de inmunotolerancia con terapia celular (Treg). Finalmente, algunos autores
postulan el papel de la terapia génica como un medio para la consecución de
tolerancia en pacientes con inhibidores por la expresión continua y mantenida
de FVIII que permite esta tecnología (7).
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA CON INHIBIDOR
70
Conclusiones
El manejo de los pacientes con hemofilia A con inhibidores es muy
complejo, intensivo y caro. Las opciones tradicionales basadas en la
inducción de inmunotolerancia y control de sangrados con agentes baipás
se han visto ampliamente superadas en eficacia y seguridad con
numerosas alternativas, algunas de las cuales ya están disponibles comercialmente
y muchas otras se plantean como realidades a corto o
medio plazo. El empleo de estas nuevas estrategias, aisladas o combinadas
se prevé que ha de modificar profundamente la historia natural de
los pacientes con hemofilia e inhibidores.
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7. Sherman A, Biswas M, Herzog RW. Innovative Approaches for Immune Tolerance
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Conclusiones
En esta guía se han abordado la mayoría de los aspectos prácticos del tratamiento de la hemofilia con inhibidor que serán parte de la rutina diaria en los próximos años. Esperamos que este trabaje ayude a la homogeneización del tratamiento de los pacientes con hemofilia e inhibidor y favorezca el acceso a los tratamientos descritos a aquellos pacientes que se beneficien de estas terapias. La integración de estos fármacos y esquemas de tratamientos es fundamental para la calidad de vida de los pacientes y su integración productiva en la sociedad.
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