Recomendaciones para el tratamiento de la hemofilia B
Recomendaciones para el tratamiento hemofilia B
Recomendaciones RFVEugénia hemofilia B.pdf
Coordinadora
María Eva Mingot Castellano
Recomendaciones para el tratamiento de la hemofilia B
Recomendaciones para el tratamiento
de la hemofilia B
© Copyright 2020. Real Fundación Victoria Eugenia
© Copyright 2020. María Eva Mingot Castellano
© Copyright 2020. Arán Ediciones, S.L.
Castelló, 128, 1º – 28006 Madrid
e-mail: libros@grupoaran.com
http://www.grupoaran.com
Reservados todos los derechos
Esta publicación no puede ser reproducida o transmitida, total
o parcialmente, por cualquier medio, electrónico o mecánico,
ni por fotocopia, grabación u otro sistema de reproducción de información
sin el permiso por escrito de los titulares del Copyright.
El contenido de este libro
es responsabilidad exclusiva de los autores.
La Editorial declina toda responsabilidad sobre el mismo.
ISBN: 978-84-17554-90-3
Depósito Legal: M-7326-2020
Impreso en España
Printed in Spain
Recomendaciones para el tratamiento
de la hemofilia B
Coordinadora
María Eva Mingot Castellano
Real Fundación
VICTORIA EUGENIA
de la hemofilia B
© Copyright 2020. Real Fundación Victoria Eugenia
© Copyright 2020. María Eva Mingot Castellano
© Copyright 2020. Arán Ediciones, S.L.
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Recomendaciones para el tratamiento
de la hemofilia B
Coordinadora
María Eva Mingot Castellano
Real Fundación
VICTORIA EUGENIA
En los últimos años estamos asistiendo a un avance espectacular en el
tratamiento de los pacientes con hemofilia. En los pacientes con hemofilia
B existen tres grandes innovaciones: la terapia génica, el uso
de factores con farmacocinética modificada y el uso de terapias subcutáneas
para la prevención de los sangrados.
En el presente inmediato son una realidad una nueva clase de factores IX
de farmacocinética modificada en los que la vida media se alarga entre
3 y 5 veces. Esto permite esquemas de profilaxis intravenosa de una vez
hasta cada 10-21 días en lugar de las 1 o 2 veces semanales con los factores
estándar, lo supone una mejora muy relevante en la calidad de vida de los
pacientes y una reducción en el consumo de unidades totales para la profilaxis
de eventos hemorrágicos o el tratamiento de sangrados o cirugías.
En el futuro a medio plazo, los agentes inhibidores de vías anticoagulantes
(fitusiran y concizumab) podrían ser útiles en la profilaxis de los sangrados
en este grupo de pacientes. Sin embargo, aún precisamos información de
seguridad a largo plazo y manejo de posibles complicaciones de su uso.
Además, necesitamos implementar técnicas de laboratorio que permitan
evaluar la función hemostática de los pacientes tratados con estos productos
y su combinación con agentes baipás y factores IX en caso de cirugía o
sangrado agudo.
En el futuro a medio/largo plazo, la terapia génica puede suponer la conversión
de pacientes con hemofilia B grave en pacientes leves durante un
Introducción
periodo de tiempo entre 7 y 10 años, según los resultados de los seguimientos
de los ensayos clínicos de los que disponemos.
En esta guía se pretende revisar las nuevas perspectivas del tratamiento de
los pacientes con hemofilia B tanto en lo referente a prevención y tratamiento
de sangrados como a episodios quirúrgicos. El objetivo es que sirva
de ayuda en la indicación, monitorización y evaluación de estas nuevas
terapias.
María Eva Mingot Castellano
Servicio de Hematología
Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla
Autores
María Nieves Alonso Escobar
Servicio de Hematología. Hospital Universitario de Badajoz. Badajoz
Marta Fernández Docampo
Unidad de Hemostasia y Trombosis. Servicio de Hematología y Transfusión.
Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña. A Coruña
Faustino García-Candel
Servicio de Hematología. Hospital Clínico Universitario Virgen
de la Arrixaca. Murcia
Antonio Gómez Outes
División de Farmacología y Evaluación Clínica. Agencia Española
de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Madrid
María Fernanda López Fernández
Unidad de Hemostasia y Trombosis. Servicio de Hematología y Transfusión.
Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña. A Coruña
Ana Marco Rico
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital General Universitario
de Alicante. Alicante
Mónica Martín Salces
Unidad de Tratamiento Integral de Hemofilia. Servicio de Hematología.
Hospital Universitario La Paz. Madrid
Juan Eduardo Megías Vericat
Servicio de Farmacia. Área Clínica del Medicamento. Unidad de Hemostasia
y Trombosis. Hospital Universitari i Politècnic La Fe. Valencia
Carmen Menéndez Soriano
División de Farmacología y Evaluación Clínica. Agencia Española
de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Madrid
Begoña Navarro-Almenzar
Servicio de Hematología. Hospital Clínico Universitario Virgen
de la Arrixaca. Murcia
Manuel Rodríguez López
Servicio de Hematología. Complejo Hospitalario Universitario de Vigo.
Vigo, Pontevedra
9
❚ Hemofilia B: peculiaridades…………………………………………………………. 11
❚ Autorización y comercialización de factores IX en España………………. 17
❚ Tratamiento de episodios hemorrágicos y cirugía en hemofilia B……… 25
❚ Papel de la farmacocinética en pacientes con hemofilia B………………… 35
❚ Profilaxis en hemofilia B: indicación y esquemas…………………………….. 45
❚ Tratamiento hemostático en pacientes con hemofilia B e inhibidor…… 55
❚ Hemofilia B con inhibidor: inmunotolerancia y otros esquemas
de erradicación…………………………………………………………………………… 59
❚ Líneas futuras del tratamiento en pacientes con hemofilia B…………….. 65
❚ Conclusiones……………………………………………………………………………… 73
Índice
tratamiento de los pacientes con hemofilia. En los pacientes con hemofilia
B existen tres grandes innovaciones: la terapia génica, el uso
de factores con farmacocinética modificada y el uso de terapias subcutáneas
para la prevención de los sangrados.
En el presente inmediato son una realidad una nueva clase de factores IX
de farmacocinética modificada en los que la vida media se alarga entre
3 y 5 veces. Esto permite esquemas de profilaxis intravenosa de una vez
hasta cada 10-21 días en lugar de las 1 o 2 veces semanales con los factores
estándar, lo supone una mejora muy relevante en la calidad de vida de los
pacientes y una reducción en el consumo de unidades totales para la profilaxis
de eventos hemorrágicos o el tratamiento de sangrados o cirugías.
En el futuro a medio plazo, los agentes inhibidores de vías anticoagulantes
(fitusiran y concizumab) podrían ser útiles en la profilaxis de los sangrados
en este grupo de pacientes. Sin embargo, aún precisamos información de
seguridad a largo plazo y manejo de posibles complicaciones de su uso.
Además, necesitamos implementar técnicas de laboratorio que permitan
evaluar la función hemostática de los pacientes tratados con estos productos
y su combinación con agentes baipás y factores IX en caso de cirugía o
sangrado agudo.
En el futuro a medio/largo plazo, la terapia génica puede suponer la conversión
de pacientes con hemofilia B grave en pacientes leves durante un
Introducción
periodo de tiempo entre 7 y 10 años, según los resultados de los seguimientos
de los ensayos clínicos de los que disponemos.
En esta guía se pretende revisar las nuevas perspectivas del tratamiento de
los pacientes con hemofilia B tanto en lo referente a prevención y tratamiento
de sangrados como a episodios quirúrgicos. El objetivo es que sirva
de ayuda en la indicación, monitorización y evaluación de estas nuevas
terapias.
María Eva Mingot Castellano
Servicio de Hematología
Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla
Autores
María Nieves Alonso Escobar
Servicio de Hematología. Hospital Universitario de Badajoz. Badajoz
Marta Fernández Docampo
Unidad de Hemostasia y Trombosis. Servicio de Hematología y Transfusión.
Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña. A Coruña
Faustino García-Candel
Servicio de Hematología. Hospital Clínico Universitario Virgen
de la Arrixaca. Murcia
Antonio Gómez Outes
División de Farmacología y Evaluación Clínica. Agencia Española
de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Madrid
María Fernanda López Fernández
Unidad de Hemostasia y Trombosis. Servicio de Hematología y Transfusión.
Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña. A Coruña
Ana Marco Rico
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital General Universitario
de Alicante. Alicante
Mónica Martín Salces
Unidad de Tratamiento Integral de Hemofilia. Servicio de Hematología.
Hospital Universitario La Paz. Madrid
Juan Eduardo Megías Vericat
Servicio de Farmacia. Área Clínica del Medicamento. Unidad de Hemostasia
y Trombosis. Hospital Universitari i Politècnic La Fe. Valencia
Carmen Menéndez Soriano
División de Farmacología y Evaluación Clínica. Agencia Española
de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Madrid
Begoña Navarro-Almenzar
Servicio de Hematología. Hospital Clínico Universitario Virgen
de la Arrixaca. Murcia
Manuel Rodríguez López
Servicio de Hematología. Complejo Hospitalario Universitario de Vigo.
Vigo, Pontevedra
9
❚ Hemofilia B: peculiaridades…………………………………………………………. 11
❚ Autorización y comercialización de factores IX en España………………. 17
❚ Tratamiento de episodios hemorrágicos y cirugía en hemofilia B……… 25
❚ Papel de la farmacocinética en pacientes con hemofilia B………………… 35
❚ Profilaxis en hemofilia B: indicación y esquemas…………………………….. 45
❚ Tratamiento hemostático en pacientes con hemofilia B e inhibidor…… 55
❚ Hemofilia B con inhibidor: inmunotolerancia y otros esquemas
de erradicación…………………………………………………………………………… 59
❚ Líneas futuras del tratamiento en pacientes con hemofilia B…………….. 65
❚ Conclusiones……………………………………………………………………………… 73
Índice
11
Introducción
La hemofilia B (HB) es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X
que se caracteriza por una deficiencia de factor IX (FIX) de la coagulación.
Es mucho menos frecuente que la hemofilia A (HA) ‒caracterizada
por el déficit de factor VIII‒ y representa el 15-20 % de la población total de
pacientes hemofílicos. Según la World Federation of Hemophilia (WFH), a
escala mundial hay censados 29.712 pacientes con HB y 149.723 pacientes con
HA. En 1947, la HB fue reconocida como entidad independiente. También conocida
como enfermedad de Christmas, debido al primer paciente reconocido
con esta patología (1).
Según el nivel de FIX residual, la HB se clasifica en grave (FIX < 1 %), moderada
(FIX entre 1-5 %) y leve (FIX entre 5-40 %).
Diferencias y semejanzas entre hemofilia A y B
Datos clínicos
Los pacientes hemofílicos presentan fundamentalmente hemartrosis (sobre todo en
codos, rodillas y tobillos) y hemorragias musculares. Aunque los episodios hemorrágicos
son característicos tanto en la HA como en la HB, la frecuencia de sangrados
puede variar. Nagel y cols. observaron que los pacientes con HA moderada y grave
presentaban mayor incidencia de hemorragias (n = 68, 14,4 hemorragias/paciente/
año) que los pacientes con HB moderados-graves (n = 20, 8,64 hemorragias/
paciente/año) (2). En contra de esto, los datos del registro PedNet indican que no
hay diferencias respecto a la edad de la primera hemorragia (0,82 en HA frente
Hemofilia B: peculiaridades
A. Marco Rico
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
12
a 0,88 en HB, p = 0,36) o hemartrosis (1,18 en HA frente a 1,20 en HB, p = 0,59) (3).
Respecto a la incidencia de daño articular, no se han descrito diferencias estadísticamente
significativas entre HA y HB, aunque la cirugía musculoesquelética es
aproximadamente 3 veces más frecuente en HA (2,4).
Datos de laboratorio
Tanto en HA como en HB encontramos un tiempo de tromboplastina parcial
activado (TTPa) alargado, asociado al déficit de FVIII y FIX, respectivamente.
El patrón genético subyacente en HB es menos grave y son más frecuentes las
mutaciones missense, por lo que hay una menor incidencia de gravedad en HB
que en HA (35 % en HB frente a 45 % en HA).
La vida media del FIX es más larga (18-24 horas aproximadamente) que la
del FVIII (8-12 horas aproximadamente), por lo que la farmacocinética y frecuencia
de administración del factor deficitario pueden variar según el tipo de
hemofilia (véase apartado “Farmacocinética del factor IX”).
Desarrollo de inhibidor
Menos de un 5 % de los pacientes con HB desarrollan inhibidor neutralizante
contra el FIX, comparado con aproximadamente un 30 % de los pacientes con
HA. Existen diversos factores de riesgo de desarrollo de inhibidor, tanto en HA
como en HB, que incluyen causas genéticas y no genéticas.
El tipo de mutación en el gen de FVIII o FIX es fundamental en el desarrollo de
inhibidor. Las mutaciones null (grandes deleciones, mutaciones nonsense, inversión
de intrón 22 en HA) se han relacionado con mayor riesgo de inhibidor. Estas alteraciones
son más frecuentes en HA. Otras alteraciones genéticas, como mutaciones
missense o pequeñas deleciones, implican pérdida de función en vez de ausencia
completa de la proteína de factor de la coagulación, por lo que el riesgo de
inhibidor es menor. En HB observamos con más frecuencia mutaciones missense,
en lugar de otras mutaciones de alto riesgo, lo que puede justificar una menor
incidencia de inhibidor. Además, se ha descrito que la presencia de mutaciones
missense se relacionan con mayor prevalencia de inhibidor en HA que en HB (5).
El desarrollo de inhibidor en HB puede complicarse con la presencia de reacciones
alérgicas graves, fundamentalmente reacciones anafilácticas. El desarrollo de síndrome
nefrótico puede ocurrir durante el tratamiento de inmunotolerancia (ITI).
Hemofilia B: peculiaridades
13
Debido a la rareza de inhibidor en HB, la mayoría de los estándares de tratamiento
derivan de estudios con HA e inhibidor (6). El agente baipás de
elección es el FVII recombinante activado (NovoSeven®), ya que el concentrado
de complejo protrombínico activado (FEIBA®) contiene trazas de FIX
que pueden contribuir al desarrollo de reacciones alérgicas. En estos pacientes
con historia de reacciones alérgicas, es conveniente valorar el tratamiento con
agentes baipás y, en caso de respuesta insuficiente o hemorragias frecuentes, se
recomienda iniciar ITI, la cual debe ser precedida por un proceso de desensibilización
y/o tratamiento inmunosupresor. Es imprescindible una correcta
monitorización en estos pacientes, debido a que la ITI se ha descrito como
menos eficaz en HB y conlleva la presencia de efectos adversos.
En pacientes sin reacciones alérgicas y con inhibidor de bajo título, se recomienda
administrar concentrado de FIX a altas dosis. En caso de inhibidor
de alto título o inadecuada respuesta a concentrado de FIX, la ITI es el tratamiento
de elección.
Farmacocinética del factor IX
La farmacocinética del FIX infundido es compleja y puede diferir según el
tipo de producto administrado. Este fenómeno puede explicarse por la alta
proporción de FIX que se distribuye en el espacio extravascular. Esta distribución
extravascular es el resultado de la unión de FIX a las células endoteliales
y al colágeno de tipo IV de la superficie subendotelial de los vasos sanguíneos.
El papel del FIX en el espacio extravascular aún está por definir.
Hay una tendencia a una mayor recuperación de FIX infundido recombinante
con la edad, mientras que el aclaramiento y el volumen de distribución aumentan
durante la infancia y la adolescencia, pero se mantienen estables en la
edad adulta.
Se ha establecido que el nivel valle para optimizar la profilaxis en hemofilia
debe ser > 1 %. Sin embargo, estos estudios se han llevado a cabo sobre todo
en pacientes con HA y la farmacocinética del FVIII y FIX son diferentes. Otros
parámetros como el área bajo la curva o el pico de factor también influyen en
la clínica hemorrágica. Los nuevos factores de vida media larga (Alprolix®,
Idelvion®, Refixia®) incrementan el nivel valle y disminuyen la frecuencia de
administración, aunque se debe adaptar al perfil clínico y la actividad física
de cada paciente (7).
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
14
Líneas de investigación y tratamientos futuros en HB
Terapia génica
La terapia génica incrementa los niveles de FIX, aunque de forma variable, y
logra en la mayoría de los casos evitar el tratamiento sustitutivo. Sin embargo,
no todos los pacientes son candidatos para esta terapia. Hasta un 50 % de la
población tiene anticuerpos neutralizantes contra adenovirus (AAV); por tanto,
no se les puede administrar terapia génica mediada por AAV. El alto coste
dificulta su implantación en países en desarrollo. Actualmente existen varios
ensayos clínicos en terapia génica y HB. Los resultados disponibles hasta el
momento son prometedores. No obstante, hay que valorar la viabilidad, considerando
los costes, los medios disponibles y las preferencias del paciente.
Concizumab
Concizumab, inhibidor del factor tisular (TFPI) actualmente en fase de ensayo
clínico, potencia la activación del FVII y del factor tisular, que activa el FX y promueve
la generación de trombina, por lo que puede compensar la deficiencia de
FIX en HB. El perfil farmacocinético es compatible con el aclaramiento mediado
por TFPI y presenta una alta biodisponibilidad en su administración subcutánea.
Fitusiran
Fitusiran reduce los niveles de antitrombina III (AT-III), actualmente en fase de
ensayo clínico, e incrementa la generación de trombina al reducir los niveles
de AT-III. Tiene el potencial de ofrecer profilaxis en pacientes con y sin inhibidor
en HA y HB una vez al mes; se administra por vía subcutánea.
Supresores de codón de terminación prematura
Los codones con mutaciones nonsense implican terminación prematura, expresión
aberrante y proteínas truncadas. Sin embargo, solo un pequeño porcentaje
de pacientes hemofílicos puede beneficiarse de los supresores de estos codones
debido a la baja frecuencia de mutaciones nonsense (sobre todo en HB).
Terapia celular
Las células madre inducidas a diferenciación en células hepatocitos-like son otra
alternativa de tratamiento en pacientes con hemofilia. Estas células pueden
mejorar la actividad del FIX y promover la generación de trombina.
Hemofilia B: peculiaridades
15
Conclusión/recomendación final
Bibliografía
1. World Federation of Haemophilia. Report on annual global survey 2016. Available
from: www1.wfh.org/publications/files/pdf-1690.pdf
2. Nagel K, Walker I, Decker K, Chan K, Pai MK. Comparing bleed frequency
and factor concentrate use between haemophilia A and B patients. Haemophilia.
2011;17:872-4.
3. Clausen N, Petrini P, Claeyssens-Donadel S, Gouw SC, Liesner R. PedNet and Research
of Determinants of Inhibitor Development (RODIN) study group. Similar
bleeding phenotype in young children with haemophilia A or B: a cohort study.
Haemophilia. 2014;20:747-55.
4. Schulman S, Elde A, Holmstrom M, Stahlberg G, Odeberg J, Blomback M. Validation
of a composition score for clinical severity of haemophilia. J Thromb Haemost.
2008;6:1113-21.
5. Dolan G, Benson G, Duffy A, Hermans C, Jiménez-Yuste V, Lambert T, et al.
Haemophilia B: Where are we now and what does the future hold?. Blood Reviews.
2018;32:52-60.
6. Kempton CL, Meeks SL. Toward optimal therapy for inhibitors in hemophilia.
Blood. 2014;124:3365-72.
7. Jiménez-Yuste V, Auerswald G, Benson G, Lambert T, Morfini M, Remor R.
Achieving and maintaining an optimal trough level for prophylaxis in haemophilia:
the past, the present and the future. Blood Transfusion. 2014;12:314-9.
Los datos publicados en la bibliografía sugieren que los pacientes con
HB tienen menos hemorragias y los sangrados son menos graves en
comparación con pacientes con HA. El empleo de productos con vida
media larga ofrece una profilaxis efectiva con niveles valle más elevados
y con menor frecuencia de administración. La terapia génica, actualmente
en fase de ensayo clínico, abre una vía para la curación de
la hemofilia. Otros tratamientos también en fase de ensayo prometen
resultados esperanzadores.
Introducción
La hemofilia B (HB) es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X
que se caracteriza por una deficiencia de factor IX (FIX) de la coagulación.
Es mucho menos frecuente que la hemofilia A (HA) ‒caracterizada
por el déficit de factor VIII‒ y representa el 15-20 % de la población total de
pacientes hemofílicos. Según la World Federation of Hemophilia (WFH), a
escala mundial hay censados 29.712 pacientes con HB y 149.723 pacientes con
HA. En 1947, la HB fue reconocida como entidad independiente. También conocida
como enfermedad de Christmas, debido al primer paciente reconocido
con esta patología (1).
Según el nivel de FIX residual, la HB se clasifica en grave (FIX < 1 %), moderada
(FIX entre 1-5 %) y leve (FIX entre 5-40 %).
Diferencias y semejanzas entre hemofilia A y B
Datos clínicos
Los pacientes hemofílicos presentan fundamentalmente hemartrosis (sobre todo en
codos, rodillas y tobillos) y hemorragias musculares. Aunque los episodios hemorrágicos
son característicos tanto en la HA como en la HB, la frecuencia de sangrados
puede variar. Nagel y cols. observaron que los pacientes con HA moderada y grave
presentaban mayor incidencia de hemorragias (n = 68, 14,4 hemorragias/paciente/
año) que los pacientes con HB moderados-graves (n = 20, 8,64 hemorragias/
paciente/año) (2). En contra de esto, los datos del registro PedNet indican que no
hay diferencias respecto a la edad de la primera hemorragia (0,82 en HA frente
Hemofilia B: peculiaridades
A. Marco Rico
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
12
a 0,88 en HB, p = 0,36) o hemartrosis (1,18 en HA frente a 1,20 en HB, p = 0,59) (3).
Respecto a la incidencia de daño articular, no se han descrito diferencias estadísticamente
significativas entre HA y HB, aunque la cirugía musculoesquelética es
aproximadamente 3 veces más frecuente en HA (2,4).
Datos de laboratorio
Tanto en HA como en HB encontramos un tiempo de tromboplastina parcial
activado (TTPa) alargado, asociado al déficit de FVIII y FIX, respectivamente.
El patrón genético subyacente en HB es menos grave y son más frecuentes las
mutaciones missense, por lo que hay una menor incidencia de gravedad en HB
que en HA (35 % en HB frente a 45 % en HA).
La vida media del FIX es más larga (18-24 horas aproximadamente) que la
del FVIII (8-12 horas aproximadamente), por lo que la farmacocinética y frecuencia
de administración del factor deficitario pueden variar según el tipo de
hemofilia (véase apartado “Farmacocinética del factor IX”).
Desarrollo de inhibidor
Menos de un 5 % de los pacientes con HB desarrollan inhibidor neutralizante
contra el FIX, comparado con aproximadamente un 30 % de los pacientes con
HA. Existen diversos factores de riesgo de desarrollo de inhibidor, tanto en HA
como en HB, que incluyen causas genéticas y no genéticas.
El tipo de mutación en el gen de FVIII o FIX es fundamental en el desarrollo de
inhibidor. Las mutaciones null (grandes deleciones, mutaciones nonsense, inversión
de intrón 22 en HA) se han relacionado con mayor riesgo de inhibidor. Estas alteraciones
son más frecuentes en HA. Otras alteraciones genéticas, como mutaciones
missense o pequeñas deleciones, implican pérdida de función en vez de ausencia
completa de la proteína de factor de la coagulación, por lo que el riesgo de
inhibidor es menor. En HB observamos con más frecuencia mutaciones missense,
en lugar de otras mutaciones de alto riesgo, lo que puede justificar una menor
incidencia de inhibidor. Además, se ha descrito que la presencia de mutaciones
missense se relacionan con mayor prevalencia de inhibidor en HA que en HB (5).
El desarrollo de inhibidor en HB puede complicarse con la presencia de reacciones
alérgicas graves, fundamentalmente reacciones anafilácticas. El desarrollo de síndrome
nefrótico puede ocurrir durante el tratamiento de inmunotolerancia (ITI).
Hemofilia B: peculiaridades
13
Debido a la rareza de inhibidor en HB, la mayoría de los estándares de tratamiento
derivan de estudios con HA e inhibidor (6). El agente baipás de
elección es el FVII recombinante activado (NovoSeven®), ya que el concentrado
de complejo protrombínico activado (FEIBA®) contiene trazas de FIX
que pueden contribuir al desarrollo de reacciones alérgicas. En estos pacientes
con historia de reacciones alérgicas, es conveniente valorar el tratamiento con
agentes baipás y, en caso de respuesta insuficiente o hemorragias frecuentes, se
recomienda iniciar ITI, la cual debe ser precedida por un proceso de desensibilización
y/o tratamiento inmunosupresor. Es imprescindible una correcta
monitorización en estos pacientes, debido a que la ITI se ha descrito como
menos eficaz en HB y conlleva la presencia de efectos adversos.
En pacientes sin reacciones alérgicas y con inhibidor de bajo título, se recomienda
administrar concentrado de FIX a altas dosis. En caso de inhibidor
de alto título o inadecuada respuesta a concentrado de FIX, la ITI es el tratamiento
de elección.
Farmacocinética del factor IX
La farmacocinética del FIX infundido es compleja y puede diferir según el
tipo de producto administrado. Este fenómeno puede explicarse por la alta
proporción de FIX que se distribuye en el espacio extravascular. Esta distribución
extravascular es el resultado de la unión de FIX a las células endoteliales
y al colágeno de tipo IV de la superficie subendotelial de los vasos sanguíneos.
El papel del FIX en el espacio extravascular aún está por definir.
Hay una tendencia a una mayor recuperación de FIX infundido recombinante
con la edad, mientras que el aclaramiento y el volumen de distribución aumentan
durante la infancia y la adolescencia, pero se mantienen estables en la
edad adulta.
Se ha establecido que el nivel valle para optimizar la profilaxis en hemofilia
debe ser > 1 %. Sin embargo, estos estudios se han llevado a cabo sobre todo
en pacientes con HA y la farmacocinética del FVIII y FIX son diferentes. Otros
parámetros como el área bajo la curva o el pico de factor también influyen en
la clínica hemorrágica. Los nuevos factores de vida media larga (Alprolix®,
Idelvion®, Refixia®) incrementan el nivel valle y disminuyen la frecuencia de
administración, aunque se debe adaptar al perfil clínico y la actividad física
de cada paciente (7).
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
14
Líneas de investigación y tratamientos futuros en HB
Terapia génica
La terapia génica incrementa los niveles de FIX, aunque de forma variable, y
logra en la mayoría de los casos evitar el tratamiento sustitutivo. Sin embargo,
no todos los pacientes son candidatos para esta terapia. Hasta un 50 % de la
población tiene anticuerpos neutralizantes contra adenovirus (AAV); por tanto,
no se les puede administrar terapia génica mediada por AAV. El alto coste
dificulta su implantación en países en desarrollo. Actualmente existen varios
ensayos clínicos en terapia génica y HB. Los resultados disponibles hasta el
momento son prometedores. No obstante, hay que valorar la viabilidad, considerando
los costes, los medios disponibles y las preferencias del paciente.
Concizumab
Concizumab, inhibidor del factor tisular (TFPI) actualmente en fase de ensayo
clínico, potencia la activación del FVII y del factor tisular, que activa el FX y promueve
la generación de trombina, por lo que puede compensar la deficiencia de
FIX en HB. El perfil farmacocinético es compatible con el aclaramiento mediado
por TFPI y presenta una alta biodisponibilidad en su administración subcutánea.
Fitusiran
Fitusiran reduce los niveles de antitrombina III (AT-III), actualmente en fase de
ensayo clínico, e incrementa la generación de trombina al reducir los niveles
de AT-III. Tiene el potencial de ofrecer profilaxis en pacientes con y sin inhibidor
en HA y HB una vez al mes; se administra por vía subcutánea.
Supresores de codón de terminación prematura
Los codones con mutaciones nonsense implican terminación prematura, expresión
aberrante y proteínas truncadas. Sin embargo, solo un pequeño porcentaje
de pacientes hemofílicos puede beneficiarse de los supresores de estos codones
debido a la baja frecuencia de mutaciones nonsense (sobre todo en HB).
Terapia celular
Las células madre inducidas a diferenciación en células hepatocitos-like son otra
alternativa de tratamiento en pacientes con hemofilia. Estas células pueden
mejorar la actividad del FIX y promover la generación de trombina.
Hemofilia B: peculiaridades
15
Conclusión/recomendación final
Bibliografía
1. World Federation of Haemophilia. Report on annual global survey 2016. Available
from: www1.wfh.org/publications/files/pdf-1690.pdf
2. Nagel K, Walker I, Decker K, Chan K, Pai MK. Comparing bleed frequency
and factor concentrate use between haemophilia A and B patients. Haemophilia.
2011;17:872-4.
3. Clausen N, Petrini P, Claeyssens-Donadel S, Gouw SC, Liesner R. PedNet and Research
of Determinants of Inhibitor Development (RODIN) study group. Similar
bleeding phenotype in young children with haemophilia A or B: a cohort study.
Haemophilia. 2014;20:747-55.
4. Schulman S, Elde A, Holmstrom M, Stahlberg G, Odeberg J, Blomback M. Validation
of a composition score for clinical severity of haemophilia. J Thromb Haemost.
2008;6:1113-21.
5. Dolan G, Benson G, Duffy A, Hermans C, Jiménez-Yuste V, Lambert T, et al.
Haemophilia B: Where are we now and what does the future hold?. Blood Reviews.
2018;32:52-60.
6. Kempton CL, Meeks SL. Toward optimal therapy for inhibitors in hemophilia.
Blood. 2014;124:3365-72.
7. Jiménez-Yuste V, Auerswald G, Benson G, Lambert T, Morfini M, Remor R.
Achieving and maintaining an optimal trough level for prophylaxis in haemophilia:
the past, the present and the future. Blood Transfusion. 2014;12:314-9.
Los datos publicados en la bibliografía sugieren que los pacientes con
HB tienen menos hemorragias y los sangrados son menos graves en
comparación con pacientes con HA. El empleo de productos con vida
media larga ofrece una profilaxis efectiva con niveles valle más elevados
y con menor frecuencia de administración. La terapia génica, actualmente
en fase de ensayo clínico, abre una vía para la curación de
la hemofilia. Otros tratamientos también en fase de ensayo prometen
resultados esperanzadores.
17
Introducción
Cualquier medicamento que se pretenda comercializar en España debe
contar con la autorización previa de la Agencia Española de Medicamentos
y Productos Sanitarios (AEMPS) o de la Comisión Europea (CE).
Los nuevos medicamentos huérfanos para enfermedades raras, como los destinados
al tratamiento de la hemofilia B (HB) o aquellos obtenidos por tecnología
recombinante, entre otros, se evalúan siguiendo un procedimiento centralizado
europeo. Tras un periodo de evaluación por parte de las autoridades
sanitarias de los Estados miembros, el Comité de Medicamentos de Uso Humano
(CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emite una
opinión positiva o negativa sobre la relación beneficio-riesgo del medicamento,
basada en los datos disponibles de eficacia, seguridad y calidad. En los 3 meses
posteriores a una opinión positiva del CHMP, la CE emite la autorización
de comercialización para toda la UE (1). En los procedimientos de registro
nacional, de reconocimiento mutuo o descentralizado, es la AEMPS la que
emite la autorización de comercialización en España. Independientemente del
procedimiento de registro y del organismo que emita la autorización, todas las
autorizaciones van acompañadas de la ficha técnica, que es el documento legal
en el que se incluyen los datos más relevantes de calidad, eficacia y seguridad
que se han evaluado durante el procedimiento de autorización a través del
dosier de registro presentado por el laboratorio titular (2,3).
Toda la información oficial sobre medicamentos autorizados en España, incluyendo
sus características farmacológicas, indicaciones, posología, advertencias
y precauciones de uso, informes públicos de evaluación, estatus de comercialización,
posibles problemas de suministro y notas de seguridad, está accesible
Autorización y comercialización
de factores IX en España
C. Menéndez Soriano, A. Gómez Outes
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
18
en el Centro de Información online de Medicamentos de la Agencia Española
de Medicamentos y Productos Sanitarios (CIMA-AEMPS) (4).
Factores IX autorizados y comercializados en España
Los factores IX (FIX) autorizados y comercializados en España se detallan
en la tabla 1 (4). De acuerdo con su proceso de producción, se distinguen dos
tipos de FIX: los concentrados de FIX plasmático humano (pFIX), que se
producen a partir del plasma humano de donantes, y los FIX recombinantes
(rFIX), que se producen mediante un proceso de recombinación genética y
cultivo celular. Las líneas celulares más utilizadas en la fabricación de rFIX,
ya sean de vida media estándar (SHL, del inglés standard half life) o extendida
(EHL, extended half life), son las de ovario de hámster chino (CHO) y las de
células embrionarias de riñón humano (HEK). Dentro de los rFIX también
se distinguen dos categorías dependiendo de su vida media: los rFIX SHL
(nonacog alfa y nonacog gamma) y los rFIX EHL (eftrenonacog alfa, albutrepenonacog
alfa y nonacog beta).
Tanto los factores plasmáticos (FIX con estructura química no modificada) como
los factores recombinantes nogacog alfa y nonacog gamma (FIX con estructura
química con modificaciones menores) tienen una vida media estándar, entre
15-30 horas, por lo que es necesario administrarlos cada 3 o 4 días (Tabla 1).
Las modificaciones estructurales necesarias para prolongar de manera importante
la vida media en los rFIX EHL se consiguen utilizando tecnologías de
fusión o glicopegilación. En el abordaje de fusión se produce la fusión genética
del ADN de la región constante de la inmunoglobulina humana (fragmento
cristalizable, Fc), o del ADN de la albúmina humana, con el ADN del FIX
de coagulación humano, lo cual permite producir la proteína como una única
proteína recombinante y garantiza la homogeneidad del producto. Dichos
procesos de fusión con la Fc o albúmina humana son los utilizados en la obtención
del eftrenonacog alfa (rFIX-Fc; Alprolix®) y el albutrepenonacog alfa
(rIX-FP; Idelvion®), respectivamente. En el abordaje de glicopegilación se une
una molécula de polietilenglicol (PEG) de 40.000 Da al rFIX nonacog beta.
Este es el proceso utilizado en la obtención del nonacog beta pegol (N9-GP;
Refixia®). Con dichas modificaciones se consigue una vida media extendida de
hasta 70-105 horas, que permite prolongar los intervalos de administración a
1 o incluso 2 semanas (Tabla 1). Las implicaciones clínicas de estas características
se analizan en otros capítulos de la guía.
Autorización y comercialización de factores IX en España
19
Tabla 1
Factores IX autorizados y comercializados en España (4)
Tipo de factor IX/
principio activo
Medicamento (año de autorización;
laboratorio titular)
Origen
Posología inicial en
proxilaxis*
Vida media
(horas)
Factores plasmáticos
Factor IX humano
de coagulación
Mononine® (1994; Csl Behring mbh)
Berinin® (2003; Csl Behring mbh)
Factor IX Grifols® (2004; Instituto Grifols, S.A.)
Immunine® (2008; Shire Pharmaceuticals Ireland Ltd)
Octanine® (2010; Octapharma, S.A.)
Betafact® (2012; Lfb Biomedicaments)
Plasma
humano de
donantes
20-40 UI/kg/cada 3 o 4 días Rango 15-33
Factores recombinantes: vida media estándar (rFIX SHL)
Nonacog alfa BeneFIX® (2007; Pfizer Europe Ma Eeig) CHO 40 UI/kg/cada 3 o 4 días 22
Nonacog gamma Rixubis® (2016; Baxalta Innovations Gmbh) CHO 50 UI/kg/2 veces por semana 25-27
Factores recombinantes: vida media extendida (rFIX EHL)
Eftrenonacog alfa (rIXFc) Alprolix® (2016; Swedish Orphan Biovitrum Ab Publ) HEK ❚ Adultos y niños > 12 años:
50 UI/kg/7día o 100 UI/
kg/10 día
❚ Niños <12 años: 50-60 UI/
kg/7 días
82
(Continúa en la página siguiente)
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
20
Tabla 1 (cont.)
Factores IX autorizados y comercializados en España (4)
Tipo de factor IX/
principio activo
Medicamento (año de autorización;
laboratorio titular)
Origen
Posología inicial en
proxilaxis*
Vida media
(horas)
Factores recombinantes: vida media extendida (rFIX EHL)
Albutrepenonacog alfa (rIX-FP) Idelvion® (2016; Csl Behring Gmbh) CHO ❚ Adultos: 25-50 UI/kg/7 días
o 75 UI/kg/10-14 días
❚ Niños: 35-50 UI/kg/7 días
105
Nonacog beta pegol (N9-GP)
(pegilado)
Refixia (2016; Novo Nordisk A/S) CHO ❚ Adultos y niños > 12 años:
40 UI/kg/7días**
70-93
CHO: línea celular de ovario de hámster chino; EHL: vida media extendida (del inglés extended half-life); fIX-FP: recombinant factor IX albumin fusion
protein; HEK: línea celular embrionaria de riñón humano; N9-GP: nonacog beta pegol; rFIX: factor IX recombinante; rIXFc: factor IX de coagulación recombinante
humano con proteína de fusión; Fc: fragment crystallizable recombinant factor IX; SHL: vida media estándar (del inglés standard half-life);
UI: unidades internacionales.
*La dosis y/o intervalo de administración inicial en proxilaxis se ajustará en función de la respuesta individual. Para el tratamiento a demanda y en cirugía,
el cálculo de la dosis necesaria de factor IX se basa en el hallazgo empírico de que 1 unidad internacional (UI) de factor IX por kg de peso corporal aumenta
la actividad plasmática del factor IX en un 1 % de la actividad normal (UI/dl), y se determina de acuerdo a determinados criterios (peso corporal, nivel de
factor IX requerido y recuperación observada). La dosis y la frecuencia de administración se establecerán siempre en función de la eficacia clínica observada
en cada caso.
**Nonacog beta pegol no está recomendado en niños < 12 años por su contenido en polietilenglicol.
Autorización y comercialización de factores IX en España
21
Desarrollo clínico y comparación entre los diversos FIX:
aspectos metodológicos a considerar
El desarrollo clínico de los FIX en HB suele ser limitado, hecho principalmente
debido a la baja prevalencia, propia de una enfermedad rara. Los nuevos compuestos
suelen autorizarse con ausencia de datos comparativos de eficacia y seguridad
con otros FIX en el momento de la autorización, y con datos limitados
o inexistentes en determinadas poblaciones (ejemplo, niños y/o ancianos, pacientes
no tratados previamente) y/o situaciones clínicas (ejemplo, inmunotolerancia).
Los datos controlados disponibles en el momento de la autorización se
suelen limitar a comparación de perfiles farmacocinéticos, generalmente frente
a un FIX plasmático o r-FIX SHL. Todo ello complica establecer el posicionamiento
terapéutico de los nuevos medicamentos en HB en comparación con
los ya existentes (5-7).
Los desarrollos más recientes en HB para terapia de reemplazo con FIX se han
centrado en los factores de vida media extendida con objeto de reducir la carga
que supone el tratamiento profiláctico con perfusiones intravenosas cada 3 o
4 días con los FIX plasmáticos y r-FIX SHL. La autorización de los FIX-EHL
eftrenonacog alfa (rIXFc), albutrepenonacog alfa (rIX-FP) y nonacog beta
pegol (N9-GP) se ha basado en tres desarrollos clínicos (BLONG/BYOND,
PROLONG y PARADIGM, respectivamente) que han demostrado su eficacia
para la prevención de los sangrados en adultos y adolescentes previamente
tratados, en el tratamiento de sangrados y en su utilización en hemostasia perioperatoria
(8-12). Si bien las diferencias pronunciadas en el perfil farmacocinético
entre los rFIX y el resto pueden considerarse de relevancia clínica,
particularmente en el régimen de profilaxis, tal y como se discute en otro de
los capítulos, la eficacia hemostática en el tratamiento a demanda entre los
diversos FIX parece ser similar (8-12). Respecto a la evaluación de la seguridad,
los datos disponibles sugieren que el potencial de aparición de reacciones
alérgicas de hipersensibilidad, desarrollo de anticuerpos inhibidores y eventos
trombóticos es bajo y no se ha demostrado que existan diferencias en el perfil
de seguridad de los diferentes FIX (8-12). No obstante, existen peculiaridades
derivadas del proceso de fabricación que pueden ser de relevancia para la seguridad.
Por ejemplo, los productos recombinantes que se producen en CHO
(nonacog alfa, nonacog gamma, nonacog beta pegol, albutrepenonacog) están
contraindicados en pacientes alérgicos a proteínas de hámster. Asimismo, los
productos pegilados (nonacog beta pegol) presentan el inconveniente de no
poder recomendarse en niños menores de 12 años, dado el riesgo potencial de
alteraciones en el desarrollo neurológico observadas en estudios en animales.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
22
Las comparaciones indirectas en eficacia y seguridad que puedan realizarse entre
los diferentes productos presentan las limitaciones derivadas de unos datos
obtenidos en diferentes poblaciones, y utilizando diseños y definición de variables
no necesariamente equiparables (13). Cuando las comparaciones indirectas
se realizan sobre datos farmacodinámicos, existe la limitación adicional
de la variabilidad que hay en la determinación de la potencia del FIX, ya que,
dependiendo de los métodos y reactivos utilizados, puede haber variaciones de
hasta el 40 %. Dicha variabilidad está advertida en las recomendaciones sobre
monitorización de la actividad de FIX que se incluyen en las fichas técnicas de
los diferentes FIX (4,14).
La autorización de un medicamento va acompañada de un plan de gestión
de riesgos (PGR), que sirve de base para la evaluación continua del beneficioriesgo
posautorización. Los PGR suelen contener propuestas de estudios o
registros posautorización con el producto, incluyendo poblaciones de pacientes
menos seleccionadas en las indicaciones autorizadas y/o en situaciones
clínicas no estudiadas antes de la autorización. Estos estudios también
son necesarios para conocer las repercusiones de las potenciales ventajas de
los nuevos medicamentos sobre aspectos importantes en el manejo diario
de los pacientes, como la adhesión al tratamiento y la repercusión en la calidad
de vida, las cuales son difíciles de anticipar con los datos limitados existentes
en el momento de la autorización. La información del producto se
actualiza cuando hay nuevos datos clínicos que, tras la evaluación por las
autoridades sanitarias, se consideran robustos y relevantes para los profesionales
sanitarios y los pacientes.
Las autoridades reguladoras de medicamentos también facilitan asesoramiento
científico para nuevos productos en desarrollo. En el ámbito de la HB existen
diversas terapias en investigación (8), las cuales presentan potencial para ampliar
el arsenal terapéutico disponible actualmente, momento en el cual será
necesario reevaluar el papel de los FIX en el tratamiento de la HB.
Bibliografía
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marzo de 2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización
y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el
que se crea la Agencia Europea de Medicamentos. Disponible en: https://eur-lex.
europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2004:136:0001:0033:es:PDF
[Fecha de acceso: 28 de mayo de 2019].
Autorización y comercialización de factores IX en España
23
2. Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de
autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano
fabricados industrialmente. Disponible en: https://www.boe.es/buscar/pdf/2007/
BOE-A-2007-19249-consolidado.pdf [Fecha de acceso: 28 de mayo de 2019].
3. Real Decreto Legislativo 1/2015, de 24 de julio, por el que se aprueba el texto
refundido de la Ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos
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[Fecha de acceso: 28 de mayo de 2019].
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5. Grupo de Coordinación de Posicionamiento Terapéutico (GCPT). Informe de
Posicionamiento Terapéutico de nonacog gamma (Rixubis®) en hemofilia B. Documento
IPT, 43/2017. V1, de 16 de noviembre de 2017. Disponible en: https://
www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/IPT-nonacog-
gamma-Rixubis-hemofilia-B.pdf [Fecha de acceso: 29 de mayo de 2019].
6. Grupo de Coordinación de Posicionamiento Terapéutico (GCPT). Informe de
Posicionamiento Terapéutico de eftrenonacog alfa (Alprolix®) en hemofilia B. Documento;
IPT, 31/2017.V1, de 31 de julio de 2017. Disponible en: https://www.
aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/IPT-eftrenonacog-
alfa-Alprolix-hemofilia-B.pdf [Fecha de acceso: 29 de mayo de 2019].
7. Grupo de Coordinación de Posicionamiento Terapéutico (GCPT). Informe de Posicionamiento
Terapéutico de albutrepenonacog alfa (Idelvion®) en hemofilia B.
IPT, 30/2017.V1. Fecha de publicación: 31 de julio de 2017. Disponible en:
https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/
IPT-albutrepenonacog-alfa-Idelvion-hemofilia-B.pdf [Fecha de acceso: 29 de
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8. Mahlangu JN. Updates in clinical trial data of extended half-life recombinant
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10. Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe de Evaluación
Público Europeo (EPAR) de Alprolix® (eftrenonacog alfa). Documento EMA/
CHMP/196953/2016, de 25 de mayo de 2016. Disponible en: https://www.ema.
europa.eu/en/documents/assessment-report/alprolix-epar-public-assessment-report_
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11. Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe de Evaluación Público
Europeo (EPAR) de Idelvion® (albutrepenonacog alfa). Documento EMA/
CHMP/213825/2016, de 25 de febrero de 2016. Disponible en: https://www.
ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/idelvion-epar-public-assessment-
report_en.pdf [Fecha de acceso: 29 de mayo de 2019].
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
24
12. Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe de Evaluación
Público Europeo (EPAR) de Refixia® (nonacog beta pegol). Documento
EMA/346525/2017 de 23 de Marzo de 2016. Disponible en: https://www.ema.
europa.eu/en/documents/assessment-report/refixia-epar-public-assessment-report_
en.pdf [Fecha de acceso: 29 de mayo de 2019].
13. Dodt J, Hubbard AR, Wicks SJ, Gray E, Neugebauer B, Charton E, et al. Potency
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postinfusion testing: challenges for caregivers and regulators. Haemophilia.
2015;21(4):543-9.
14. Davis J, Yan S, Matsushita T, Alberio L, Bassett P, Santagostino E. Systematic review
and analysis of efficacy of recombinant factor IX products for prophylactic
treatment of hemophilia B in comparison with rIX-FP. J Med Econ. 2019;
DOI: 10.1080/13696998.2019.1620246
25
Tratamiento de episodios hemorrágicos
El tratamiento de los episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia B
(HB) se lleva a cabo con la administración de concentrados de factor IX
(FIX), con el objetivo de lograr una hemostasia adecuada. La dosis y
duración del tratamiento dependerán de la localización y gravedad del sangrado,
el peso del paciente y el tipo de concentrado. Esto se basa en experiencia
clínica y estudios observacionales. No se han realizado ensayos aleatorizados
que comparen diferentes rangos diana (1).
En el capítulo anterior de esta guía se describen los concentrados de FIX
disponibles en el mercado en nuestro país. Hemos de recordar que para
el control adecuado de la eficacia del tratamiento sustitutivo con FIX
ante sangrado o cirugía debemos realizar una medición de los niveles de
FIX:C. Esta determinación se realiza habitualmente en el laboratorio
de hemostasia por ensayo coagulométrico en una etapa (OSA). Este método
depende del reactivo, del tiempo de tromboplastina parcial activado
(TTPa) y del analizador. El grupo francés del estudio de la biología de las
enfermedades hemorrágicas ha publicado recientemente una revisión de
la bibliografía y propuestas para la monitorización de los niveles de FIX:C
en pacientes con HB (2). En el caso de FIXdp o FIXr sería recomendable
utilizar OSA calibrado con un plasma de referencia testado para el estándar
internacional de FIX WHO actual (2). El ensayo cromogénico (CSA)
es adecuado para la monitorización de pacientes tratados con Rixubis® y
BeneFIX® aunque con datos limitados (2). En general, con EHL (extended
half life) FIX debe realizarse ensayo cromogénico, no fácilmente disponible,
pero está en vías de una pronta y amplia comercialización. Se tendrá en
Tratamiento de episodios hemorrágicos y cirugía
en hemofilia B
M.a N. Alonso Escobar
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
26
cuenta que no son equivalentes entre sí los kits comerciales disponibles y no
están validados para todos los EHL FIX (2). En el caso del rFIXFc, según
algunos autores, puede emplearse un OSA con activador de ácido elágico o
silica (3).
Siempre ante un hemofílico B con sangrado significativo se debe administrar
factor cuanto antes y a ser posible en menos de 2 horas (4). Siempre en caso
de duda, tratar. La estimación de la dosis inicial requerida de FIX se basa en
la observación empírica de que 1 unidad internacional (UI) de FIX por kg de
peso corporal aumenta la actividad plasmática del FIX en un 1 % de la actividad
normal.
Pese a ello, son recomendables ciertos ajustes si no se tiene farmacinética previa
del paciente:
❚ BeneFIX®: multiplicar x 1,4 en niños (por ejemplo, peso en kg x aumento
deseado en FIX x 1,4) y 1,2 en adultos.
❚ Rixubis®: multiplicar x 1,4 en niños y x 1,1 en adultos.
❚ Alprolix®, multiplicar x 1,6 (rango, 1,4 de 1,67) en niños.
❚ Idelvion®: en adultos multiplicar x 0,77 (1).
❚ Refixia®: en sangrados graves administrar 80 UI/kg.
Las siguientes dosis de FIX se administran a intervalos de aproximadamente
una vida media del producto, que es alrededor de la mitad de la dosis inicial,
y en función de los niveles “valle” obtenidos unas 8 a 12 horas tras la dosis
inicial, sobre todo en sangrado severo. Los niveles pico del FIX se producen en
unos 15 minutos tras la administración del FIX, pero hay que tener en cuenta
que el FIX tiene una distribución intravascular extensa, por lo que los niveles
en plasma estables requieren de al menos 30 a 60 minutos para alcanzar dicho
equilibrio de concentración (1).
La dosis requerida se determina utilizando la siguiente fórmula:
Unidades requeridas = peso corporal (kg)
× aumento deseado de FIX [% o UI/dl] x 1,0
Tratamiento de episodios hemorrágicos y cirugía en hemofilia B
27
Aunque con los productos de FIX de vida media estándar no se ha aprobado la
administración mediante perfusión continua y no se recomienda, existe experiencia
en su uso comenzando con una dosis de aproximadamente 6 U/kg/h y
posteriormente según niveles en estado estable. Esto sería planteable cuando se
prevé la administración de FIX durante más de 3 días.
En general, en pacientes en tratamiento con EHL FIX, para la dosis inicial ante
un sangrado se tendrá en cuenta cuándo ha sido la última infusión y el nivel
de FIX estimado preinfusión según el perfil farmacocinético indivualizado (5).
Habitualmente se habrá realizado dicho perfil de farmacocinética tras el cambio
al EHL FIX (5). La dosis de EHL FIX igualmente dependerá del tipo y
gravedad de la hemorragia, de la recuperación incremental esperada (IR)
y del nivel deseado de FIX. Una sola infusión parece ser eficaz para la mayoría
de las hemorragias (5), aunque hemorragias graves requerirán niveles
terapéuticos de FIX durante un periodo prolongado. La falta de respuesta a
dos infusiones de EHL FIX puede indicar falta de eficacia, un sangrado más
grave, niveles de FIX inesperadamente bajos o aparición de inhibidor. Y si un
paciente requiere constantemente más de dos infusiones para la resolución
del sangrado, debe ser reevaluado midiendo los niveles de FIX preinfusión
y posinfusión para asegurar la eficacia del concentrado. En el caso de niños
< 12 años, la IR y la vida media fueron menores que en los ≥ 12 años para el
rFIX-Fc y N9-GP (5).
Un sangrado grave o amenazante para la vida es una urgencia y debe iniciarse
inmediatamente el tratamiento, incluso antes de completar la valoración
diagnóstica (1). Esto ocurre en casos de sospecha de hemorragia del sistema
nervioso central (SNC), ocular, cadera, hematoma muscular profundo o con la
posibilidad de compromiso neurovascular, hematoma de ileopsoas, hemorragia
intraabdominal, orofaringe, cuello (que pueda obstruir la vía aérea), sangrado
que conlleve anemia grave, accidentes de tráfico o caídas de altura. En estos
casos se debe administrar una dosis de FIX para aumentar el nivel de FIX a
80-100 %, seguido, bien en bolo en infusión continua, de dosis para mantener
el nivel de FIX > 50 % (1). Se tendrá en cuenta que la duración del tratamiento
en casos de sangrado grave debe individualizarse en función de la necesidad de
cirugía, de la localización del sangrado, de si se ha producido en articulación
diana y de la respuesta al tratamiento (1) .
En la tabla 1 se exponen los niveles “pico” de FIX y la duración recomendados
en el tratamiento de sangrados por la World Federation of Hemophilia
(WFH) (4,6).
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
28
Tabla 1
Niveles pico de FIX y duración del tratamiento de los sangrados,
según la WFH
Tipo de hemorragia
Nivel deseado
(UI/dl)
Duración (días)
Articular 40-60
1-2, quizás más días
si respuesta inadecuada
Muscular superficial sin
compromiso neurovascular
(NV)
40-60
2-3, quizás más días
si respuesta inadecuada
Músculo iliopsoas o muscular
profundo con compromiso NV
❚ Inicial 60-80 1-2
❚ Mantenimiento 30-60
3-5, quizás más días
como profilaxis en
rehabilitación
Retroperitoneal 60-100 7-14
SNC/cabeza
❚ Inicial 60-80 1-7
❚ Mantenimiento 30 8-21
Garganta y cuello
❚ Inicial 60-80 1-7
❚ Mantenimiento 30 8-14
Gastrointestinal
❚ Inicial 60-80 7-14
❚ Mantenimiento 30
Renal (hematuria) 40 3-5, hasta curación
Laceración profunda 40 5-7
Mucosa oral 30-50 Hasta curación
Epistaxis significativa 30-50 Hasta curación
Tratamiento de episodios hemorrágicos y cirugía en hemofilia B
29
Aunque no se han realizado comparaciones directas, los datos de los ensayos
clínicos con los EHL FIX no sugieren diferencias en su comportamiento en la
resolución de los sangrados. Así por ejemplo, en el ensayo pivotal de fase III
B-LONG (7), en todos los pacientes (tanto en profilaxis semanal con 50 UI/kg
rFIXFc como con 100 UI/kg rFIXFc de inicio y ajustada según farmacocinética
para nivel valle de 1 y 3 UI/dl como en tratamiento a demanda con
12-100 UI/kg rFIXFc) el 90 % de los sangrados ‒la mayoría articulares‒ se
controlaron con una dosis única de rFIXFc. El 97,3 %, con 1 o 2 dosis, siendo
la dosis media de 46 UI/kg (8). El intervalo medio entre la primera y la segunda
dosis fue de 45 horas (8). En el ensayo pivotal multicéntrico de fase III
Paradigma 2, realizado con tres brazos de pacientes en profilaxis semanal con
10 o 40 UI/kg de nonacog beta pegol (N9-GP) durante 52 semanas o tratamiento
a demanda durante 28 semanas, los sangrados leves a moderados
recibieron 40 UI/kg y los graves 80 UI/kg (9). En el Paradigm 4, ensayo de
extension de Paradigm 2 y 3, realizado en adultos que incluía, además
de pacientes con las dosis de profilaxis previa, otro brazo con 80 UI/kg cada
2 semanas, los sangrados se trataron de forma similar (9), así como en el Paradigm
5, ensayo pediátrico en 25 niños de 1-12 años en profilaxis con 40 UI/kg
semanal. En el PROLONG-9FP de fase III un grupo recibió 35-50 UI/kg
rIX-FP semanal durante 26 semanas y pasaron a 50 o 75 UI/kg rIX-FP, cada
10 o 14 días, respectivamente. El otro grupo recibió tratamiento a demanda
durante 26 semanas seguido de profilaxis cada 7 días. El 94 % de los sangrados
se resolvieron con una dosis de rIX-FP.
Manejo de la cirugía en hemofilia B
Las guías publicadas (4) son un excelente punto de partida, pero hay que tener
en mente que la cirugía en sí en la HB es un evento infrecuente y contamos con
escasa información específica publicada. En una revisión reciente sobre este
tema (10) se concluyó que no hay uniformidad en las definiciones de cirugía
mayor y menor. Muchos autores consideran cirugía mayor cualquier cirugía
realizada con anestesia general y/o asistencia respiratoria (10) o que requiera
soporte hemostático durante más de 5 días consecutivos (4), y si es menos de
5 días o no se requiere anestesia general, se considera cirugía menor. Una opción
recomendada por este panel de expertos (10) es considerar como “cirugía
menor” cualquier cirugía que requiera tratamiento sustitutivo para alcanzar
niveles de factor en el rango bajo-normal durante 2-3 días del posoperatorio.
“Cirugía mayor”, la que requiera cobertura de factor para mantener niveles en
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
30
el rango medio-normal durante 7-14 días del posoperatorio, en cirugía ortopédica
10-14 días y no ortopédica 7-10 días puede ser aceptable.
También se considera cirugía mayor siempre que se rompa una barrera mesenquimal
(pleura, peritoneo o dura) o cuando por la cirugía se penetre en una
cavidad corporal o se abra un plano fascial o conlleve extracción de un órgano
o se altere la anatomía normal.
Ante una cirugía es muy importante la colaboración multidisciplinar, particularmente
entre hematólogos y el equipo quirúrgico implicado, y asegurar con
antelación la disponibilidad de suficiente FIX y de controles analíticos adecuados.
Conviene recomendar que la cirugía se programe en los primeros días de
la semana y que sea la primera del día (4). En el caso de los EHL FIX, si no
está disponible de forma inmediata el resultado analítico recomendado según
concentrado (ensayo cromogénico que no suele estar disponible de urgencias
en nuestros centros), imperará la valoración clínica (10).
La infusión continua de concentrados de FIXpd o FIXr de vida media estándar
es segura y eficiente, aunque con información limitada, y no hay consenso
en la práctica clínica respecto al mejor modo de administración perioperatoria
de FIX en estos casos. Se tendrá en cuenta que no está recomendada en las
fichas de prescripción de ningún FIX (10). No hay datos suficientes hasta el
momento sobre infusión continua con EHL FIX.
En general, la dosis y duración de la administración del concentrado dependerá
del tipo de cirugía.
Se seguirán las mismas recomendaciones de cálculo y ajuste de dosis según FIX
que en sangrados. Se confirmará obtención del nivel adecuado de FIX para el
tipo de cirugía y se hará cuantificación tras la cirugía y a las 12, 18 y 24 horas,
según el riesgo de sangrado y la vida media del FIX.
En cuanto a los EHL FIX, se han empleado en cirugía mayor y menor, incluido
reemplazo articular, siguiendo las guías de la WFH, pero sobre todo
según el investigador local en los diferentes ensayos de fase III. En el abordaje
de la cirugía en pacientes tratados con EHL FIX (5), la dosis en bolo
inicial dependerá de la IR previa conocida y del nivel deseado de FIX según
la cirugía. Se harán cuantificaciones preadministración y posadministración
del EHL FIX para asegurar el nivel pico adecuado, particularmente en cirugía
mayor (5). Lo esperable es que con una dosis diaria sea suficiente para
mantener niveles desde el primer día y, según los niveles, espaciar las dosis
posteriormente.
Tratamiento de episodios hemorrágicos y cirugía en hemofilia B
31
En la tabla 2 se especifican los niveles de FIX “pico“ diana y la duración sugeridos
según el tipo de cirugía de acuerdo con las guías de la WFH (4).
Tabla 2
Niveles pico diana de FIX y duración del tratamiento de los sangrados,
según la WFH
Cirugía mayor Nivel FIX diana (UI/dl) Duración (días)
Antes de la intervención 60-80*
Después de la intervención 40-60* 1-3
30-50* 4-6
20-40 7-14
Cirugía menor
Antes de la intervención 50-80
Después de la intervención 30-80 1-5 según el tipo
de intervención
*En la revisión reciente de la bibliografía sobre este tema (10) se constata variación en el manejo
perioperatorio y se administrará FIX, según algunos autores, para obtener niveles valle del 80-100 %
hasta la curación de la herida o hasta el 7.o día posoperatorio en cirugía mayor, particularmente
ortopédica.
La cirugía dental en adultos no requiere cobertura con factor, en los niños sí,
antes de infiltración anestésica, inyección intrapapilar o inyección intraligamentos.
Los niños sí precisan factor con dosis única previa para FIX 50-80 %
en bloqueo dental inferior, infiltración lingual y antes de una extracción dental,
tratamientos de restauración dental y cirugía oral con duración según procedimiento
(11). Se empleará ácido tranexámico (Amchafibrin®) para administración
oral, en caso de extracciones dentales hasta 7 días y como único
tratamiento según procedimiento.
También será necesaria la administración de FIX antes de procedimientos
diagnósticos invasivos como gasometría arterial, punción lumbar o procedimiento endoscópico
con toma de biopsia, para obtener FIX del 50-100 % previo y con duración
del tratamiento según el procedimiento.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
32
A pesar de no existir consenso en la práctica clínica en hemofilia, es importante
una valoración del riesgo trombótico del paciente adulto y considerar profilaxis
antitrombótica posoperatoria de forma individualizada (12).
Recomendación final
Bibliografía
1. Hoots WK, Shapiro A. Treatment of bleeding and perioperative management in
hemophilia A and B. In: Mahoney DH, Leung LK, editors. Up To Date, Section.
Upto Date Inc. Available from: http://uptodate.com [Accessed on 20/05/2019].
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The use of enhanced half-life coagulation factor concentrates in routine clinical
practice: guidance from UKHCDO. Haemophilia. 2016 Jul;22(4):487-98.
El abordaje del sangrado y la cirugía en la HB debe tratar de individualizarse
en función de los niveles de FIX medidos de forma fiable con
test adecuados al FIX empleado y mediante la valoración clínica
con ayuda de pruebas objetivas cuando sea preciso. Se tendrá en cuenta
que con los EHL FIX una sola dosis parece efectiva en el control de
muchos tipos de sangrados tanto en pacientes en profilaxis como a demanda.
Asimismo, dado que con una dosis única de algunos EHL FIX
se pueden mantener niveles de factor en el rango sugerido por la WFH
durante 2-3 días en el posoperatorio, es posible planificar la cirugía, sobre
todo menor, coincidiendo con la dosis de profilaxis para optimizar
el tratamiento. Las dosis serán las necesarias para mantener los niveles
indicados previamente en cada paciente.
Tratamiento de episodios hemorrágicos y cirugía en hemofilia B
33
6. Escobar M. Products used to treat hemophilia: dosing. In: Lee CA, Berntorp EE,
Hoots WK, editors. Textbook of Hemophilia. 3rd ed. John Wiley & Sons, Ltd;
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7. Mancuso ME, Santagostino E. Outcome of Clinical Trials with New Extended
Half-Life FVIII/IX Concentrates. J Clin Med. 2017 Mar;28;6(4). pii: E39. DOI:
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8. Powell JS, Pasi KJ, Ragni MV, Ozelo MC, Valentino LA, Mahlangu JN, et al. Phase
3 study of recombinant factor IX Fc fusion protein in hemophilia B. N Engl J
Med. 2013 Dec;12;369(24):2313-23.
9. Santagostino E, Mancuso ME. GlycoPEGylated recombinant factor IX for hemophilia
B in context. Drug Des Devel Ther. 2018;12:2933-43.
10. Neufeld EJ, Solimeno L, Quon D, Walsh C, Seremetis S, Cooper D, et al. Perioperative
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current practices. Haemophilia. 2017 Nov;23(6):821-31.
11. Anderson JA, Brewer A, Creagh D, Hook S, Mainwaring J, McKernan A, et al.
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et al. Recommendations on multidisciplinary management of elective surgery in
people with haemophilia. Haemophilia. 2018;24(5):693. Epub 2018 Jun 26.
Introducción
Cualquier medicamento que se pretenda comercializar en España debe
contar con la autorización previa de la Agencia Española de Medicamentos
y Productos Sanitarios (AEMPS) o de la Comisión Europea (CE).
Los nuevos medicamentos huérfanos para enfermedades raras, como los destinados
al tratamiento de la hemofilia B (HB) o aquellos obtenidos por tecnología
recombinante, entre otros, se evalúan siguiendo un procedimiento centralizado
europeo. Tras un periodo de evaluación por parte de las autoridades
sanitarias de los Estados miembros, el Comité de Medicamentos de Uso Humano
(CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emite una
opinión positiva o negativa sobre la relación beneficio-riesgo del medicamento,
basada en los datos disponibles de eficacia, seguridad y calidad. En los 3 meses
posteriores a una opinión positiva del CHMP, la CE emite la autorización
de comercialización para toda la UE (1). En los procedimientos de registro
nacional, de reconocimiento mutuo o descentralizado, es la AEMPS la que
emite la autorización de comercialización en España. Independientemente del
procedimiento de registro y del organismo que emita la autorización, todas las
autorizaciones van acompañadas de la ficha técnica, que es el documento legal
en el que se incluyen los datos más relevantes de calidad, eficacia y seguridad
que se han evaluado durante el procedimiento de autorización a través del
dosier de registro presentado por el laboratorio titular (2,3).
Toda la información oficial sobre medicamentos autorizados en España, incluyendo
sus características farmacológicas, indicaciones, posología, advertencias
y precauciones de uso, informes públicos de evaluación, estatus de comercialización,
posibles problemas de suministro y notas de seguridad, está accesible
Autorización y comercialización
de factores IX en España
C. Menéndez Soriano, A. Gómez Outes
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
18
en el Centro de Información online de Medicamentos de la Agencia Española
de Medicamentos y Productos Sanitarios (CIMA-AEMPS) (4).
Factores IX autorizados y comercializados en España
Los factores IX (FIX) autorizados y comercializados en España se detallan
en la tabla 1 (4). De acuerdo con su proceso de producción, se distinguen dos
tipos de FIX: los concentrados de FIX plasmático humano (pFIX), que se
producen a partir del plasma humano de donantes, y los FIX recombinantes
(rFIX), que se producen mediante un proceso de recombinación genética y
cultivo celular. Las líneas celulares más utilizadas en la fabricación de rFIX,
ya sean de vida media estándar (SHL, del inglés standard half life) o extendida
(EHL, extended half life), son las de ovario de hámster chino (CHO) y las de
células embrionarias de riñón humano (HEK). Dentro de los rFIX también
se distinguen dos categorías dependiendo de su vida media: los rFIX SHL
(nonacog alfa y nonacog gamma) y los rFIX EHL (eftrenonacog alfa, albutrepenonacog
alfa y nonacog beta).
Tanto los factores plasmáticos (FIX con estructura química no modificada) como
los factores recombinantes nogacog alfa y nonacog gamma (FIX con estructura
química con modificaciones menores) tienen una vida media estándar, entre
15-30 horas, por lo que es necesario administrarlos cada 3 o 4 días (Tabla 1).
Las modificaciones estructurales necesarias para prolongar de manera importante
la vida media en los rFIX EHL se consiguen utilizando tecnologías de
fusión o glicopegilación. En el abordaje de fusión se produce la fusión genética
del ADN de la región constante de la inmunoglobulina humana (fragmento
cristalizable, Fc), o del ADN de la albúmina humana, con el ADN del FIX
de coagulación humano, lo cual permite producir la proteína como una única
proteína recombinante y garantiza la homogeneidad del producto. Dichos
procesos de fusión con la Fc o albúmina humana son los utilizados en la obtención
del eftrenonacog alfa (rFIX-Fc; Alprolix®) y el albutrepenonacog alfa
(rIX-FP; Idelvion®), respectivamente. En el abordaje de glicopegilación se une
una molécula de polietilenglicol (PEG) de 40.000 Da al rFIX nonacog beta.
Este es el proceso utilizado en la obtención del nonacog beta pegol (N9-GP;
Refixia®). Con dichas modificaciones se consigue una vida media extendida de
hasta 70-105 horas, que permite prolongar los intervalos de administración a
1 o incluso 2 semanas (Tabla 1). Las implicaciones clínicas de estas características
se analizan en otros capítulos de la guía.
Autorización y comercialización de factores IX en España
19
Tabla 1
Factores IX autorizados y comercializados en España (4)
Tipo de factor IX/
principio activo
Medicamento (año de autorización;
laboratorio titular)
Origen
Posología inicial en
proxilaxis*
Vida media
(horas)
Factores plasmáticos
Factor IX humano
de coagulación
Mononine® (1994; Csl Behring mbh)
Berinin® (2003; Csl Behring mbh)
Factor IX Grifols® (2004; Instituto Grifols, S.A.)
Immunine® (2008; Shire Pharmaceuticals Ireland Ltd)
Octanine® (2010; Octapharma, S.A.)
Betafact® (2012; Lfb Biomedicaments)
Plasma
humano de
donantes
20-40 UI/kg/cada 3 o 4 días Rango 15-33
Factores recombinantes: vida media estándar (rFIX SHL)
Nonacog alfa BeneFIX® (2007; Pfizer Europe Ma Eeig) CHO 40 UI/kg/cada 3 o 4 días 22
Nonacog gamma Rixubis® (2016; Baxalta Innovations Gmbh) CHO 50 UI/kg/2 veces por semana 25-27
Factores recombinantes: vida media extendida (rFIX EHL)
Eftrenonacog alfa (rIXFc) Alprolix® (2016; Swedish Orphan Biovitrum Ab Publ) HEK ❚ Adultos y niños > 12 años:
50 UI/kg/7día o 100 UI/
kg/10 día
❚ Niños <12 años: 50-60 UI/
kg/7 días
82
(Continúa en la página siguiente)
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
20
Tabla 1 (cont.)
Factores IX autorizados y comercializados en España (4)
Tipo de factor IX/
principio activo
Medicamento (año de autorización;
laboratorio titular)
Origen
Posología inicial en
proxilaxis*
Vida media
(horas)
Factores recombinantes: vida media extendida (rFIX EHL)
Albutrepenonacog alfa (rIX-FP) Idelvion® (2016; Csl Behring Gmbh) CHO ❚ Adultos: 25-50 UI/kg/7 días
o 75 UI/kg/10-14 días
❚ Niños: 35-50 UI/kg/7 días
105
Nonacog beta pegol (N9-GP)
(pegilado)
Refixia (2016; Novo Nordisk A/S) CHO ❚ Adultos y niños > 12 años:
40 UI/kg/7días**
70-93
CHO: línea celular de ovario de hámster chino; EHL: vida media extendida (del inglés extended half-life); fIX-FP: recombinant factor IX albumin fusion
protein; HEK: línea celular embrionaria de riñón humano; N9-GP: nonacog beta pegol; rFIX: factor IX recombinante; rIXFc: factor IX de coagulación recombinante
humano con proteína de fusión; Fc: fragment crystallizable recombinant factor IX; SHL: vida media estándar (del inglés standard half-life);
UI: unidades internacionales.
*La dosis y/o intervalo de administración inicial en proxilaxis se ajustará en función de la respuesta individual. Para el tratamiento a demanda y en cirugía,
el cálculo de la dosis necesaria de factor IX se basa en el hallazgo empírico de que 1 unidad internacional (UI) de factor IX por kg de peso corporal aumenta
la actividad plasmática del factor IX en un 1 % de la actividad normal (UI/dl), y se determina de acuerdo a determinados criterios (peso corporal, nivel de
factor IX requerido y recuperación observada). La dosis y la frecuencia de administración se establecerán siempre en función de la eficacia clínica observada
en cada caso.
**Nonacog beta pegol no está recomendado en niños < 12 años por su contenido en polietilenglicol.
Autorización y comercialización de factores IX en España
21
Desarrollo clínico y comparación entre los diversos FIX:
aspectos metodológicos a considerar
El desarrollo clínico de los FIX en HB suele ser limitado, hecho principalmente
debido a la baja prevalencia, propia de una enfermedad rara. Los nuevos compuestos
suelen autorizarse con ausencia de datos comparativos de eficacia y seguridad
con otros FIX en el momento de la autorización, y con datos limitados
o inexistentes en determinadas poblaciones (ejemplo, niños y/o ancianos, pacientes
no tratados previamente) y/o situaciones clínicas (ejemplo, inmunotolerancia).
Los datos controlados disponibles en el momento de la autorización se
suelen limitar a comparación de perfiles farmacocinéticos, generalmente frente
a un FIX plasmático o r-FIX SHL. Todo ello complica establecer el posicionamiento
terapéutico de los nuevos medicamentos en HB en comparación con
los ya existentes (5-7).
Los desarrollos más recientes en HB para terapia de reemplazo con FIX se han
centrado en los factores de vida media extendida con objeto de reducir la carga
que supone el tratamiento profiláctico con perfusiones intravenosas cada 3 o
4 días con los FIX plasmáticos y r-FIX SHL. La autorización de los FIX-EHL
eftrenonacog alfa (rIXFc), albutrepenonacog alfa (rIX-FP) y nonacog beta
pegol (N9-GP) se ha basado en tres desarrollos clínicos (BLONG/BYOND,
PROLONG y PARADIGM, respectivamente) que han demostrado su eficacia
para la prevención de los sangrados en adultos y adolescentes previamente
tratados, en el tratamiento de sangrados y en su utilización en hemostasia perioperatoria
(8-12). Si bien las diferencias pronunciadas en el perfil farmacocinético
entre los rFIX y el resto pueden considerarse de relevancia clínica,
particularmente en el régimen de profilaxis, tal y como se discute en otro de
los capítulos, la eficacia hemostática en el tratamiento a demanda entre los
diversos FIX parece ser similar (8-12). Respecto a la evaluación de la seguridad,
los datos disponibles sugieren que el potencial de aparición de reacciones
alérgicas de hipersensibilidad, desarrollo de anticuerpos inhibidores y eventos
trombóticos es bajo y no se ha demostrado que existan diferencias en el perfil
de seguridad de los diferentes FIX (8-12). No obstante, existen peculiaridades
derivadas del proceso de fabricación que pueden ser de relevancia para la seguridad.
Por ejemplo, los productos recombinantes que se producen en CHO
(nonacog alfa, nonacog gamma, nonacog beta pegol, albutrepenonacog) están
contraindicados en pacientes alérgicos a proteínas de hámster. Asimismo, los
productos pegilados (nonacog beta pegol) presentan el inconveniente de no
poder recomendarse en niños menores de 12 años, dado el riesgo potencial de
alteraciones en el desarrollo neurológico observadas en estudios en animales.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
22
Las comparaciones indirectas en eficacia y seguridad que puedan realizarse entre
los diferentes productos presentan las limitaciones derivadas de unos datos
obtenidos en diferentes poblaciones, y utilizando diseños y definición de variables
no necesariamente equiparables (13). Cuando las comparaciones indirectas
se realizan sobre datos farmacodinámicos, existe la limitación adicional
de la variabilidad que hay en la determinación de la potencia del FIX, ya que,
dependiendo de los métodos y reactivos utilizados, puede haber variaciones de
hasta el 40 %. Dicha variabilidad está advertida en las recomendaciones sobre
monitorización de la actividad de FIX que se incluyen en las fichas técnicas de
los diferentes FIX (4,14).
La autorización de un medicamento va acompañada de un plan de gestión
de riesgos (PGR), que sirve de base para la evaluación continua del beneficioriesgo
posautorización. Los PGR suelen contener propuestas de estudios o
registros posautorización con el producto, incluyendo poblaciones de pacientes
menos seleccionadas en las indicaciones autorizadas y/o en situaciones
clínicas no estudiadas antes de la autorización. Estos estudios también
son necesarios para conocer las repercusiones de las potenciales ventajas de
los nuevos medicamentos sobre aspectos importantes en el manejo diario
de los pacientes, como la adhesión al tratamiento y la repercusión en la calidad
de vida, las cuales son difíciles de anticipar con los datos limitados existentes
en el momento de la autorización. La información del producto se
actualiza cuando hay nuevos datos clínicos que, tras la evaluación por las
autoridades sanitarias, se consideran robustos y relevantes para los profesionales
sanitarios y los pacientes.
Las autoridades reguladoras de medicamentos también facilitan asesoramiento
científico para nuevos productos en desarrollo. En el ámbito de la HB existen
diversas terapias en investigación (8), las cuales presentan potencial para ampliar
el arsenal terapéutico disponible actualmente, momento en el cual será
necesario reevaluar el papel de los FIX en el tratamiento de la HB.
Bibliografía
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marzo de 2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización
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6. Grupo de Coordinación de Posicionamiento Terapéutico (GCPT). Informe de
Posicionamiento Terapéutico de eftrenonacog alfa (Alprolix®) en hemofilia B. Documento;
IPT, 31/2017.V1, de 31 de julio de 2017. Disponible en: https://www.
aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/IPT-eftrenonacog-
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Terapéutico de albutrepenonacog alfa (Idelvion®) en hemofilia B.
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11. Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe de Evaluación Público
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RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
24
12. Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe de Evaluación
Público Europeo (EPAR) de Refixia® (nonacog beta pegol). Documento
EMA/346525/2017 de 23 de Marzo de 2016. Disponible en: https://www.ema.
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25
Tratamiento de episodios hemorrágicos
El tratamiento de los episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia B
(HB) se lleva a cabo con la administración de concentrados de factor IX
(FIX), con el objetivo de lograr una hemostasia adecuada. La dosis y
duración del tratamiento dependerán de la localización y gravedad del sangrado,
el peso del paciente y el tipo de concentrado. Esto se basa en experiencia
clínica y estudios observacionales. No se han realizado ensayos aleatorizados
que comparen diferentes rangos diana (1).
En el capítulo anterior de esta guía se describen los concentrados de FIX
disponibles en el mercado en nuestro país. Hemos de recordar que para
el control adecuado de la eficacia del tratamiento sustitutivo con FIX
ante sangrado o cirugía debemos realizar una medición de los niveles de
FIX:C. Esta determinación se realiza habitualmente en el laboratorio
de hemostasia por ensayo coagulométrico en una etapa (OSA). Este método
depende del reactivo, del tiempo de tromboplastina parcial activado
(TTPa) y del analizador. El grupo francés del estudio de la biología de las
enfermedades hemorrágicas ha publicado recientemente una revisión de
la bibliografía y propuestas para la monitorización de los niveles de FIX:C
en pacientes con HB (2). En el caso de FIXdp o FIXr sería recomendable
utilizar OSA calibrado con un plasma de referencia testado para el estándar
internacional de FIX WHO actual (2). El ensayo cromogénico (CSA)
es adecuado para la monitorización de pacientes tratados con Rixubis® y
BeneFIX® aunque con datos limitados (2). En general, con EHL (extended
half life) FIX debe realizarse ensayo cromogénico, no fácilmente disponible,
pero está en vías de una pronta y amplia comercialización. Se tendrá en
Tratamiento de episodios hemorrágicos y cirugía
en hemofilia B
M.a N. Alonso Escobar
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
26
cuenta que no son equivalentes entre sí los kits comerciales disponibles y no
están validados para todos los EHL FIX (2). En el caso del rFIXFc, según
algunos autores, puede emplearse un OSA con activador de ácido elágico o
silica (3).
Siempre ante un hemofílico B con sangrado significativo se debe administrar
factor cuanto antes y a ser posible en menos de 2 horas (4). Siempre en caso
de duda, tratar. La estimación de la dosis inicial requerida de FIX se basa en
la observación empírica de que 1 unidad internacional (UI) de FIX por kg de
peso corporal aumenta la actividad plasmática del FIX en un 1 % de la actividad
normal.
Pese a ello, son recomendables ciertos ajustes si no se tiene farmacinética previa
del paciente:
❚ BeneFIX®: multiplicar x 1,4 en niños (por ejemplo, peso en kg x aumento
deseado en FIX x 1,4) y 1,2 en adultos.
❚ Rixubis®: multiplicar x 1,4 en niños y x 1,1 en adultos.
❚ Alprolix®, multiplicar x 1,6 (rango, 1,4 de 1,67) en niños.
❚ Idelvion®: en adultos multiplicar x 0,77 (1).
❚ Refixia®: en sangrados graves administrar 80 UI/kg.
Las siguientes dosis de FIX se administran a intervalos de aproximadamente
una vida media del producto, que es alrededor de la mitad de la dosis inicial,
y en función de los niveles “valle” obtenidos unas 8 a 12 horas tras la dosis
inicial, sobre todo en sangrado severo. Los niveles pico del FIX se producen en
unos 15 minutos tras la administración del FIX, pero hay que tener en cuenta
que el FIX tiene una distribución intravascular extensa, por lo que los niveles
en plasma estables requieren de al menos 30 a 60 minutos para alcanzar dicho
equilibrio de concentración (1).
La dosis requerida se determina utilizando la siguiente fórmula:
Unidades requeridas = peso corporal (kg)
× aumento deseado de FIX [% o UI/dl] x 1,0
Tratamiento de episodios hemorrágicos y cirugía en hemofilia B
27
Aunque con los productos de FIX de vida media estándar no se ha aprobado la
administración mediante perfusión continua y no se recomienda, existe experiencia
en su uso comenzando con una dosis de aproximadamente 6 U/kg/h y
posteriormente según niveles en estado estable. Esto sería planteable cuando se
prevé la administración de FIX durante más de 3 días.
En general, en pacientes en tratamiento con EHL FIX, para la dosis inicial ante
un sangrado se tendrá en cuenta cuándo ha sido la última infusión y el nivel
de FIX estimado preinfusión según el perfil farmacocinético indivualizado (5).
Habitualmente se habrá realizado dicho perfil de farmacocinética tras el cambio
al EHL FIX (5). La dosis de EHL FIX igualmente dependerá del tipo y
gravedad de la hemorragia, de la recuperación incremental esperada (IR)
y del nivel deseado de FIX. Una sola infusión parece ser eficaz para la mayoría
de las hemorragias (5), aunque hemorragias graves requerirán niveles
terapéuticos de FIX durante un periodo prolongado. La falta de respuesta a
dos infusiones de EHL FIX puede indicar falta de eficacia, un sangrado más
grave, niveles de FIX inesperadamente bajos o aparición de inhibidor. Y si un
paciente requiere constantemente más de dos infusiones para la resolución
del sangrado, debe ser reevaluado midiendo los niveles de FIX preinfusión
y posinfusión para asegurar la eficacia del concentrado. En el caso de niños
< 12 años, la IR y la vida media fueron menores que en los ≥ 12 años para el
rFIX-Fc y N9-GP (5).
Un sangrado grave o amenazante para la vida es una urgencia y debe iniciarse
inmediatamente el tratamiento, incluso antes de completar la valoración
diagnóstica (1). Esto ocurre en casos de sospecha de hemorragia del sistema
nervioso central (SNC), ocular, cadera, hematoma muscular profundo o con la
posibilidad de compromiso neurovascular, hematoma de ileopsoas, hemorragia
intraabdominal, orofaringe, cuello (que pueda obstruir la vía aérea), sangrado
que conlleve anemia grave, accidentes de tráfico o caídas de altura. En estos
casos se debe administrar una dosis de FIX para aumentar el nivel de FIX a
80-100 %, seguido, bien en bolo en infusión continua, de dosis para mantener
el nivel de FIX > 50 % (1). Se tendrá en cuenta que la duración del tratamiento
en casos de sangrado grave debe individualizarse en función de la necesidad de
cirugía, de la localización del sangrado, de si se ha producido en articulación
diana y de la respuesta al tratamiento (1) .
En la tabla 1 se exponen los niveles “pico” de FIX y la duración recomendados
en el tratamiento de sangrados por la World Federation of Hemophilia
(WFH) (4,6).
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
28
Tabla 1
Niveles pico de FIX y duración del tratamiento de los sangrados,
según la WFH
Tipo de hemorragia
Nivel deseado
(UI/dl)
Duración (días)
Articular 40-60
1-2, quizás más días
si respuesta inadecuada
Muscular superficial sin
compromiso neurovascular
(NV)
40-60
2-3, quizás más días
si respuesta inadecuada
Músculo iliopsoas o muscular
profundo con compromiso NV
❚ Inicial 60-80 1-2
❚ Mantenimiento 30-60
3-5, quizás más días
como profilaxis en
rehabilitación
Retroperitoneal 60-100 7-14
SNC/cabeza
❚ Inicial 60-80 1-7
❚ Mantenimiento 30 8-21
Garganta y cuello
❚ Inicial 60-80 1-7
❚ Mantenimiento 30 8-14
Gastrointestinal
❚ Inicial 60-80 7-14
❚ Mantenimiento 30
Renal (hematuria) 40 3-5, hasta curación
Laceración profunda 40 5-7
Mucosa oral 30-50 Hasta curación
Epistaxis significativa 30-50 Hasta curación
Tratamiento de episodios hemorrágicos y cirugía en hemofilia B
29
Aunque no se han realizado comparaciones directas, los datos de los ensayos
clínicos con los EHL FIX no sugieren diferencias en su comportamiento en la
resolución de los sangrados. Así por ejemplo, en el ensayo pivotal de fase III
B-LONG (7), en todos los pacientes (tanto en profilaxis semanal con 50 UI/kg
rFIXFc como con 100 UI/kg rFIXFc de inicio y ajustada según farmacocinética
para nivel valle de 1 y 3 UI/dl como en tratamiento a demanda con
12-100 UI/kg rFIXFc) el 90 % de los sangrados ‒la mayoría articulares‒ se
controlaron con una dosis única de rFIXFc. El 97,3 %, con 1 o 2 dosis, siendo
la dosis media de 46 UI/kg (8). El intervalo medio entre la primera y la segunda
dosis fue de 45 horas (8). En el ensayo pivotal multicéntrico de fase III
Paradigma 2, realizado con tres brazos de pacientes en profilaxis semanal con
10 o 40 UI/kg de nonacog beta pegol (N9-GP) durante 52 semanas o tratamiento
a demanda durante 28 semanas, los sangrados leves a moderados
recibieron 40 UI/kg y los graves 80 UI/kg (9). En el Paradigm 4, ensayo de
extension de Paradigm 2 y 3, realizado en adultos que incluía, además
de pacientes con las dosis de profilaxis previa, otro brazo con 80 UI/kg cada
2 semanas, los sangrados se trataron de forma similar (9), así como en el Paradigm
5, ensayo pediátrico en 25 niños de 1-12 años en profilaxis con 40 UI/kg
semanal. En el PROLONG-9FP de fase III un grupo recibió 35-50 UI/kg
rIX-FP semanal durante 26 semanas y pasaron a 50 o 75 UI/kg rIX-FP, cada
10 o 14 días, respectivamente. El otro grupo recibió tratamiento a demanda
durante 26 semanas seguido de profilaxis cada 7 días. El 94 % de los sangrados
se resolvieron con una dosis de rIX-FP.
Manejo de la cirugía en hemofilia B
Las guías publicadas (4) son un excelente punto de partida, pero hay que tener
en mente que la cirugía en sí en la HB es un evento infrecuente y contamos con
escasa información específica publicada. En una revisión reciente sobre este
tema (10) se concluyó que no hay uniformidad en las definiciones de cirugía
mayor y menor. Muchos autores consideran cirugía mayor cualquier cirugía
realizada con anestesia general y/o asistencia respiratoria (10) o que requiera
soporte hemostático durante más de 5 días consecutivos (4), y si es menos de
5 días o no se requiere anestesia general, se considera cirugía menor. Una opción
recomendada por este panel de expertos (10) es considerar como “cirugía
menor” cualquier cirugía que requiera tratamiento sustitutivo para alcanzar
niveles de factor en el rango bajo-normal durante 2-3 días del posoperatorio.
“Cirugía mayor”, la que requiera cobertura de factor para mantener niveles en
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
30
el rango medio-normal durante 7-14 días del posoperatorio, en cirugía ortopédica
10-14 días y no ortopédica 7-10 días puede ser aceptable.
También se considera cirugía mayor siempre que se rompa una barrera mesenquimal
(pleura, peritoneo o dura) o cuando por la cirugía se penetre en una
cavidad corporal o se abra un plano fascial o conlleve extracción de un órgano
o se altere la anatomía normal.
Ante una cirugía es muy importante la colaboración multidisciplinar, particularmente
entre hematólogos y el equipo quirúrgico implicado, y asegurar con
antelación la disponibilidad de suficiente FIX y de controles analíticos adecuados.
Conviene recomendar que la cirugía se programe en los primeros días de
la semana y que sea la primera del día (4). En el caso de los EHL FIX, si no
está disponible de forma inmediata el resultado analítico recomendado según
concentrado (ensayo cromogénico que no suele estar disponible de urgencias
en nuestros centros), imperará la valoración clínica (10).
La infusión continua de concentrados de FIXpd o FIXr de vida media estándar
es segura y eficiente, aunque con información limitada, y no hay consenso
en la práctica clínica respecto al mejor modo de administración perioperatoria
de FIX en estos casos. Se tendrá en cuenta que no está recomendada en las
fichas de prescripción de ningún FIX (10). No hay datos suficientes hasta el
momento sobre infusión continua con EHL FIX.
En general, la dosis y duración de la administración del concentrado dependerá
del tipo de cirugía.
Se seguirán las mismas recomendaciones de cálculo y ajuste de dosis según FIX
que en sangrados. Se confirmará obtención del nivel adecuado de FIX para el
tipo de cirugía y se hará cuantificación tras la cirugía y a las 12, 18 y 24 horas,
según el riesgo de sangrado y la vida media del FIX.
En cuanto a los EHL FIX, se han empleado en cirugía mayor y menor, incluido
reemplazo articular, siguiendo las guías de la WFH, pero sobre todo
según el investigador local en los diferentes ensayos de fase III. En el abordaje
de la cirugía en pacientes tratados con EHL FIX (5), la dosis en bolo
inicial dependerá de la IR previa conocida y del nivel deseado de FIX según
la cirugía. Se harán cuantificaciones preadministración y posadministración
del EHL FIX para asegurar el nivel pico adecuado, particularmente en cirugía
mayor (5). Lo esperable es que con una dosis diaria sea suficiente para
mantener niveles desde el primer día y, según los niveles, espaciar las dosis
posteriormente.
Tratamiento de episodios hemorrágicos y cirugía en hemofilia B
31
En la tabla 2 se especifican los niveles de FIX “pico“ diana y la duración sugeridos
según el tipo de cirugía de acuerdo con las guías de la WFH (4).
Tabla 2
Niveles pico diana de FIX y duración del tratamiento de los sangrados,
según la WFH
Cirugía mayor Nivel FIX diana (UI/dl) Duración (días)
Antes de la intervención 60-80*
Después de la intervención 40-60* 1-3
30-50* 4-6
20-40 7-14
Cirugía menor
Antes de la intervención 50-80
Después de la intervención 30-80 1-5 según el tipo
de intervención
*En la revisión reciente de la bibliografía sobre este tema (10) se constata variación en el manejo
perioperatorio y se administrará FIX, según algunos autores, para obtener niveles valle del 80-100 %
hasta la curación de la herida o hasta el 7.o día posoperatorio en cirugía mayor, particularmente
ortopédica.
La cirugía dental en adultos no requiere cobertura con factor, en los niños sí,
antes de infiltración anestésica, inyección intrapapilar o inyección intraligamentos.
Los niños sí precisan factor con dosis única previa para FIX 50-80 %
en bloqueo dental inferior, infiltración lingual y antes de una extracción dental,
tratamientos de restauración dental y cirugía oral con duración según procedimiento
(11). Se empleará ácido tranexámico (Amchafibrin®) para administración
oral, en caso de extracciones dentales hasta 7 días y como único
tratamiento según procedimiento.
También será necesaria la administración de FIX antes de procedimientos
diagnósticos invasivos como gasometría arterial, punción lumbar o procedimiento endoscópico
con toma de biopsia, para obtener FIX del 50-100 % previo y con duración
del tratamiento según el procedimiento.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
32
A pesar de no existir consenso en la práctica clínica en hemofilia, es importante
una valoración del riesgo trombótico del paciente adulto y considerar profilaxis
antitrombótica posoperatoria de forma individualizada (12).
Recomendación final
Bibliografía
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The use of enhanced half-life coagulation factor concentrates in routine clinical
practice: guidance from UKHCDO. Haemophilia. 2016 Jul;22(4):487-98.
El abordaje del sangrado y la cirugía en la HB debe tratar de individualizarse
en función de los niveles de FIX medidos de forma fiable con
test adecuados al FIX empleado y mediante la valoración clínica
con ayuda de pruebas objetivas cuando sea preciso. Se tendrá en cuenta
que con los EHL FIX una sola dosis parece efectiva en el control de
muchos tipos de sangrados tanto en pacientes en profilaxis como a demanda.
Asimismo, dado que con una dosis única de algunos EHL FIX
se pueden mantener niveles de factor en el rango sugerido por la WFH
durante 2-3 días en el posoperatorio, es posible planificar la cirugía, sobre
todo menor, coincidiendo con la dosis de profilaxis para optimizar
el tratamiento. Las dosis serán las necesarias para mantener los niveles
indicados previamente en cada paciente.
Tratamiento de episodios hemorrágicos y cirugía en hemofilia B
33
6. Escobar M. Products used to treat hemophilia: dosing. In: Lee CA, Berntorp EE,
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people with haemophilia. Haemophilia. 2018;24(5):693. Epub 2018 Jun 26.
35
Introducción
La profilaxis estándar se basa en la dosificación en función del peso o del
índice de recuperación in vivo (IVR), ajustada por el fenotipo de sangrados
del paciente. El uso de farmacocinética (PK) puede contribuir a identificar
el mejor régimen de profilaxis para cada paciente. La justificación para realizar
una PK individual es que existe una variabilidad interindividual relevante.
En concreto, hay diversos factores que han demostrado que pueden afectar a la
PK del factor IX (FIX), y que deben tenerse en cuenta a la hora de diseñar un
modelo PK poblacional (PopPK).
Factores fisiológicos que modifican la farmacocinética
Edad
Existe controversia sobre si la edad es o no una covariable relevante en la PK del
FIX. En los estudios de Björkman (1,2) se observó una tendencia de incrementos
del IVR con la edad. En cambio, la edad no afectaba a la semivida plasmática
(t1/2), a diferencia del factor VIII (FVIII), en el que la t1/2 aumenta con la edad
al elevarse los niveles de factor de von Willebrand (FvW), su transportador en
sangre. En estos estudios (1,2) también se puso de manifiesto que el aclaramiento
plasmático (Cl) y el volumen de distribución en el estado estacionario (Vss) del
FIX aumentaban con la edad en la infancia y la adolescencia, sobre todo relacionado
también con las subidas de peso, y se mantenían constantes en la edad adulta.
Sin embargo, otros estudios no encontraron que la edad influyera en el PopPK,
tanto en estudios con FIX recombinante de t1/2 estándar (3) como extendida (4,5).
Papel de la farmacocinética en pacientes
con hemofilia B
J. E. Megías Vericat
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
36
Peso
El peso ha demostrado ser una covariable con efectos claros sobre los parámetros
PK en los diferentes estudios (1-5), a diferencia de la edad. Tanto el Cl
como el Vss aumentan con el peso en la infancia y la adolescencia, y se estabilizan
en la edad adulta.
Composición corporal
Se emplea el peso corporal total (PCT) para calcular las dosis de la profilaxis. Para
el FVIII se ha demostrado que la dosificación de factor basada en el PCT sobreestima
el volumen sanguíneo total en pacientes obesos, ya que el tejido adiposo contiene
menos volumen sanguíneo que el músculo, y sería más adecuado dosificar por
peso ideal. Sin embargo, para el FIX se ha visto que no se modifica la variabilidad
interindividual empleando el peso corporal magro respecto al PCT (1).
Distribución al espacio extravascular
El FIX circula en el plasma sin unirse a ninguna proteína, a diferencia del
FVIII que va unido al FvW. Además, recientemente se ha descubierto que el
FIX tiene una elevada distribución al espacio extravascular, ya que dos tercios
del FIX del organismo están unidos al colágeno de tipo IV extravascular (6).
La unión del FIX infundido al colágeno de tipo IV puede proporcionar un
reservorio extravascular duradero de FIX en una ubicación hemostáticamente
funcional, ejerciendo así un efecto hemostático durante más tiempo del que se
esperaría con la t1/2 que se había estimado inicialmente.
Factores metodológicos que modifican la farmacocinética
Método de medida
Los resultados de la medida del nivel de FIX pueden verse afectados por el
método de ensayo utilizado, empleándose principalmente el método coagulativo
de una etapa o el método cromogénico, con marcadas diferencias en los
valores obtenidos. También afectan en gran medida los reactivos empleados,
sobre todo en los métodos coagulativos de una etapa. Se suele recomendar que
cada factor se mida con el mismo test de laboratorio utilizado por la compañía
farmacéutica para asignar potencia al producto, habitualmente métodos
coagulativos de una etapa. Recientemente Kitchen y cols. han publicado una
Papel de la farmacocinética en pacientes con hemofilia B
37
revisión en la que analizan las técnicas y reactivos recomendados para cada
uno de los nuevos EHL (extended half life) de FVIII y FIX (7).
Límite de cuantificación
El límite de cuantificación (LOQ) es la cantidad mínima de factor que es capaz
de detectar de forma fiable la técnica empleada. La t1/2 es muy sensible al
LOQ. Un LOQ bajo permite mayores tiempos de muestreo y, por lo tanto, se
relaciona con la obtención de t1/2 más largas (6). También hay que tener en
cuenta que para el FIX el LOQ es más próximo al 1 %, lo que puede reducir
la exactitud de la técnica si marcamos ese nivel valle como el nivel objetivo.
Modelo compartimental
Los recientes descubrimientos de la elevada distribución extravascular del FIX
implican que los modelos que mejor definen su comportamiento PK son los
bicompartimentales o tricompartimentales, lo que implica también la necesidad
de ampliar los tiempos de muestreo. Los estudios PK convencionales
estaban estudiando solo las concentraciones iniciales en el plasma (6), sin tener
en cuenta el retorno tardío del FIX unido al colágeno y, por lo tanto, se estaban
infraestimando el Vd y la t1/2.
Tiempos de muestreo
Es fundamental en el diseño de un ensayo clínico determinar los tiempos de toma
de muestras y la duración del tiempo de muestreo. Si se prolonga el tiempo de
muestreo, la t1/2 terminal que se obtiene será más larga. Con el desarrollo de los
FIX EHL se obtuvieron valores de t1/2 mucho más prolongados para el SHL (standard
half life) comparador (nonacog alfa) que los previamente conocidos, porque el
tiempo de muestreo empleado fue más largo (6). Si difieren los tiempos de muestreo
de los ensayos clínicos, no se pueden hacer comparaciones indirectas de los parámetros
PK obtenidos, como ocurre entre los EHL del FIX.
Tipo de FIX empleado
La PK entre los factores SHL recombinantes y plasmáticos es similar, mientras
que los EHL del FIX han demostrado mejorar tanto la t1/2 como el área bajo la
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
38
curva (AUC) respecto a los FIX SHL. Las técnicas aplicadas para extender la
t1/2 de los rFIX EHL incluyen: pegilación (nonacog beta pegol), fusión con albúmina
(albutrepenonacog alfa) y fusión con la fracción constante de la inmunoglobulina
(eftrenonacog alfa). Esto hace que sean sustancialmente diferentes
a nivel molecular, afectando probablemente a su distribución extravascular, lo
que se traduce en diferentes características PK y diferente relación entre los
niveles de actividad de FIX medidos en plasma y el resultado clínico obtenido.
Hasta la fecha solo se ha publicado una comparación directa en EHL: un ensayo
cruzado realizado con 15 pacientes en los que nonacog beta pegol mejoró
significativamente todos los parámetros PK respecto a eftrenonacog alfa (ratio
de t1/2 1,22-1,35 y ratio de AUC 4,39-3,24 con los métodos coagulativo y cromogénico,
respectivamente) (8).
Principios de la profilaxis guiada por farmacocinética
En los últimos años se ha promovido el empleo de la profilaxis guiada por PK,
sobre todo en pacientes con hemofilia A (HA). Consiste en la individualización
de profilaxis basada en el perfil PK individual, con el objetivo de mantener los
niveles plasmáticos adecuados que eviten la aparición de sangrados espontáneos
y adaptar las infusiones a los momentos de mayor actividad física. Hay
que tener en cuenta que la relación clara que existe entre los niveles bajos de
FVIII y la aparición de sangrados no es tan evidente con el FIX, por ello el empleo
de la profilaxis PK guiada en pacientes con hemofilia B (HB) todavía no
es el estándar de tratamiento. Los principales parámetros PK que nos interesa
controlar en los pacientes con hemofilia son:
❚ Semivida plasmática (t1/2 ): es el tiempo requerido para que el nivel de actividad
del factor en plasma disminuya a la mitad. Los pacientes con t1/2 corta están
expuestos a mayores periodos con niveles plasmáticos < 1 UI/dl, lo que aumenta
el riesgo de sangrado.
❚ Concentración máxima (Cmax) o nivel pico: es la concentración máxima del nivel
de actividad del factor medido en el plasma tras la administración. Los pacientes
con Cmax altas se previenen frente al desarrollo de sangrados traumáticos
o relacionados con el ejercicio.
❚ Concentración mínima (Cmin) o nivel valle: es la concentración previa del nivel de
actividad del factor medido en el plasma antes de la nueva dosis. Tener niveles
valle adecuados previene frente a la aparición de sangrados espontáneos.
Papel de la farmacocinética en pacientes con hemofilia B
39
❚ Área bajo la curva (AUC): es el área debajo de la curva de actividad frente al
tiempo y representa la exposición total del organismo al fármaco. Tener un
AUC elevado previene frente a la aparición de sangrados subclínicos y permite
maximizar la ventana de protección.
Farmacocinética clásica: farmacocinética individual
La PK tradicional estima los parámetros individuales a partir de los niveles del
fármaco obtenidos en diferentes tiempos de muestreo, sin emplear modelos poblacionales.
De acuerdo con las recomendaciones de la International Society on
Thrombosis and Haemostasis (ISTH) (9), la medición de la PK individual del FIX
requiere de 10-11 muestras en pacientes adultos (predosis: 10-15, 30 minutos,
1, 3, 6, 9, 24, 28 y 50 horas; 72 horas opcional) y de cinco muestras en niños (predosis:
1, 10, 24 y 48 horas), tras periodo de lavado de al menos cinco t1/2. Requiere
además de un gran compromiso por parte del paciente, debido al gran número de
muestras y al tiempo necesario, lo que hace que sea difícil de aplicar en la práctica
clínica. Este tipo de estudios suelen limitarse a los ensayos clínicos, con grupos
pequeños y homogéneos de pacientes hemofílicos.
Estimación bayesiana: farmacocinética poblacional
El análisis bayesiano es un procedimiento estadístico para el ajuste de los datos
de un paciente a un modelo propuesto. Utiliza la información experimental
obtenida en el individuo (información individual) y la información conocida
a priori sobre el comportamiento PK del fármaco en una población (información
poblacional) con características fisiopatológicas similares a las del paciente.
Si la información experimental individual es limitada, la influencia de los
valores poblacionales es alta. En cambio, a medida que disponemos de más
datos experimentales, la influencia poblacional se reduce. De esta manera, la
PopPK estima los parámetros individuales sin medir en todos los tiempos que
requería la PK tradicional.
Los PopPK se desarrollan empleando modelos de regresión no lineales de efectos
mixtos, que tienen en cuenta tanto las covariables conocidas que afectan a
la PK, responsables de la variabilidad predecible, como la variabilidad impredecible
debida a variables desconocidas. En el caso del FIX, la variabilidad
interindividual explica la mayor parte de la variabilidad impredecible, por lo
que la dosificación guiada por PK es beneficiosa. Los estudios que emplean
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
40
PopPK pueden llevarse a cabo no solo en grupos homogéneos, sino también
en grupos heterogéneos grandes que incluyan, además de pacientes adultos,
a niños, ancianos o pacientes críticos, lo que nos ayuda a entender mejor los
determinantes de la variabilidad.
Herramientas basadas en PopPK disponibles en hemofilia B
Durante años se han realizado diferentes aproximaciones empleando modelos
bayesianos que permitieran estimar la PK con un número menor de muestras
que las recomendadas por la ISTH (9). Vamos a describir brevemente las empleadas
en HB.
NONMEM®
Esta herramienta emplea la regresión no lineal de efectos mixtos para permitir
el modelaje PK y farmacodinámico poblacional. Se considera el gold standard
para la caracterización de la PK de nuevos fármacos y en la investigación. No
es una herramienta específica del FVIII o del FIX, pero se ha empleado para
obtener sus PopPK (1-5). Además, NONMEM® se ha usado como base
para el desarrollo de programas específicos para hemofilia, como WAPPSHemo
®. Su principal ventaja es su gran versatilidad, ya que permite ensayar
diferentes modelos compartimentales y no compartimentales, y es válido para
cualquier factor de coagulación, incluidos los EHL. El inconveniente es que su
empleo es muy complejo y suelen llevarlo a cabo farmacéuticos, farmacólogos
o estadísticos expertos en el campo.
WAPPS-Hemo®
Es una aplicación médica online, independiente de la industria farmacéutica,
destinada a la obtención de perfiles PK individuales (www.wapps-hemo.org).
Puede emplearse en pacientes con cualquier FVIII o FIX, incluidos los EHL.
El cálculo de parámetros PK está disponible a las 24 horas, ya que tienen que
ser validados de forma individual por un experto en PopPK, que evalúa la
bondad del ajuste y la credibilidad de las estimaciones, y emite el informe si
el ajuste es satisfactorio. De lo contrario, la estimación PK se rechaza y se
solicitan muestras adicionales. Respecto a la toma de muestras, se recomienda
emplear dos o más muestras posinfusión sin periodo de lavado previo, pero no
se fijan las horas exactas.
Papel de la farmacocinética en pacientes con hemofilia B
41
WAPPS-Hemo® incluye dos tipos de covariables: obligatorias (edad, peso, altura
y gravedad) y facultativas (hematocrito, hemoglobina, creatinina, FvW
y grupo sanguíneo), que todavía no se sabe si afectan al PopPK. Permite introducir
información adicional en caso de que el paciente haya desarrollado
inhibidores en el pasado, aunque no hace estimaciones si el paciente todavía
está en inmunotolerancia.
La principal ventaja de esta herramienta es la calculadora de dosis, que trabaja
a partir de tres parámetros: la dosis, la pauta y el valle objetivo. Se calcula el
valor del parámetro seleccionado fijando el valor de los otros dos parámetros.
Recientemente se ha desarrollado myWAPPS®, una aplicación móvil (app) que
combina un sistema de registro de las infusiones con el perfil PK individual del
paciente calculado previamente con WAPPS-Hemo®. Su manejo es muy sencillo
y, además, permite visualizar los niveles de factor de tres maneras: curva de
PK, batería y porcentaje. El inconveniente que presenta es que la información
registrada solo es accesible para el paciente, por lo que requiere combinarse
con otra app de registro.
Beneficios y limitaciones de la profilaxis guiada
por farmacocinética
Aunque la experiencia del uso de PopPK para individualizar la profilaxis todavía
es relativamente reciente, son muchos los beneficios que se espera obtener
de estas herramientas:
❚ Facilitar el empleo de la PK en la práctica clínica al disminuir el número de
muestras necesarias.
❚ Mejorar el ajuste de la dosis y la frecuencia de administración en función del
patrón de sangrados, el estado articular, el estilo de vida y la actividad física
y las preferencias del paciente.
❚ Permitir detectar asociaciones entre la aparición de sangrados y los niveles de
factor, facilitando la detección de la causa de sangrado para actuar sobre ella.
❚ Realizar switch guiado por PK entre diferentes tratamientos, como el paso de
FIX SHL a EHL.
❚ Ayudar a educar al paciente en la importancia de mantener la adherencia
al tratamiento.
❚ Reducir potencialmente los costes generales del tratamiento.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
42
Entre las limitaciones que actualmente tienen estas herramientas se incluyen:
❚ Todavía no se ha demostrado el beneficio clínico de la profilaxis PK guiada
en HB.
❚ Se recurre a modelos genéricos de FIX cuando no está publicado el PopPK.
❚ Los PopPK difieren en la metodología (modelo bicompartimental o tricompartimental),
el test de laboratorio y los tiempos de muestreo. Se desconoce
si afecta a las estimaciones PK y a nivel clínico.
❚ Se desconoce la influencia que pueden tener otras covariables diferentes de
la edad y el peso.
Recomendaciones respecto a los tiempos óptimos
de muestreo
Recientemente la ISTH ha revisado las recomendaciones sobre los tiempos de
muestreo para estimar la PK de FVIII y FIX, y estableció nuevas recomendaciones
para los EHL (10). En todas las situaciones se recomienda:
❚ Las condiciones de muestreo tienen que ser lo más parecidas al uso habitual
del factor.
❚ Pueden combinarse puntos obtenidos en múltiples infusiones.
❚ Tomar las muestras sin un periodo previo de lavado.
❚ Extraer muestras con la dosis habitual en profilaxis, no se requiere utilizar la
dosis estandarizada.
❚ Para individualizar la profilaxis, evitar muestras durante episodios de sangrado
activo.
❚ Repetir el análisis PK cuando se prevean cambios en la t1/2 (niños, aparición
de inhibidores, etc.).
El protocolo recomendado de toma de muestras es:
❚ FIX SHL: protocolo de dos muestras, con al menos 24 horas de separación
(24-36 y 48-60 horas).
❚ FIX EHL: añadir una muestra tomada entre los 5-14 días.
Papel de la farmacocinética en pacientes con hemofilia B
43
Bibliografía
1. Björkman S, Shapiro AD, Berntorp E. Pharmacokinetics of recombinant factor IX
in relation to age of the patient: implications for dosing in prophylaxis. Haemophilia.
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for dose tailoring. Haemophilia. 2013;19:753‐7.
3. Suzuki A, Tomono Y, Korth-Bradley JM. Population pharmacokinetic modelling
of factor IX activity after administration of recombinant factor IX in patients with
haemophilia B. Haemophilia. 2016;22(5):e359-66.
4. Diao L, Li S, Ludden T, Gobburu J, Nestorov I, Jiang H, et al. Population pharmacokinetic
modelling of recombinant factor IX Fc fusion protein (rFIXFc) in
patients with haemophilia B. Clin Pharmacokinet. 2014;53:467-77.
5. Zhang Y, Roberts J, Bensen-Kennedy D, Jacobs I, Santagostino E, Voigt C, et al. Population
pharmacokinetics of a new long-acting recombinant coagulation factor IX
albumin fusion protein for patients with severe hemophilia B. J Thromb Haemost.
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6. Iorio A, Fischer K, Blanchette V, Rangarajan S, Young G, Morfini M. Tailoring
treatment of haemophilia B: accounting for the distribution and clearance
of standard and extended half-life FIX concentrates. Thromb Haemost.
2017;117(6):1023-30.
7. Kitchen S, Tiefenbacher S, Gosselin R. Factor Activity Assays for Monitoring Extended
Half-Life FVIII and Factor IX Replacement Therapies. Semin Thromb
Hemost. 2017;43(3):331-7.
8. Escuriola Ettingshausen C, Hegemann I, Simpson ML, Cuker A, Kulkarni R,
Pruthi R, et al. Favorable pharmacokinetics in hemophilia B for nonacog beta pegol
versus recombinant factor IX-Fc fusion protein: A randomized trial. Res Pract
Thromb Haemost. 2019;3(2):268-76.
9. Lee M, Morfini M, Schulmans S, Ingerslev J; Factor VIII/ Factor IX Scientific
and Standardization Committee of the International Society for Thrombosis and
Haemostasis. The design and analysis of pharmacokinetic studies of coagulation
factors 2001. Posted on ISTH Website 21 March, 2001. Available from: https://
www.isth.org/members/group_content_view.asp?group=100348&id=159244
10. Iorio A, Blanchette V, Blatny J, Collins P, Fischer K, Neufeld E, et al. Estimating
and interpreting the pharmacokinetic profiles of individual patients with hemophilia
A or B using a population pharmacokinetic approach: communication from the
SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2017;15:2461-5.
Introducción
La profilaxis estándar se basa en la dosificación en función del peso o del
índice de recuperación in vivo (IVR), ajustada por el fenotipo de sangrados
del paciente. El uso de farmacocinética (PK) puede contribuir a identificar
el mejor régimen de profilaxis para cada paciente. La justificación para realizar
una PK individual es que existe una variabilidad interindividual relevante.
En concreto, hay diversos factores que han demostrado que pueden afectar a la
PK del factor IX (FIX), y que deben tenerse en cuenta a la hora de diseñar un
modelo PK poblacional (PopPK).
Factores fisiológicos que modifican la farmacocinética
Edad
Existe controversia sobre si la edad es o no una covariable relevante en la PK del
FIX. En los estudios de Björkman (1,2) se observó una tendencia de incrementos
del IVR con la edad. En cambio, la edad no afectaba a la semivida plasmática
(t1/2), a diferencia del factor VIII (FVIII), en el que la t1/2 aumenta con la edad
al elevarse los niveles de factor de von Willebrand (FvW), su transportador en
sangre. En estos estudios (1,2) también se puso de manifiesto que el aclaramiento
plasmático (Cl) y el volumen de distribución en el estado estacionario (Vss) del
FIX aumentaban con la edad en la infancia y la adolescencia, sobre todo relacionado
también con las subidas de peso, y se mantenían constantes en la edad adulta.
Sin embargo, otros estudios no encontraron que la edad influyera en el PopPK,
tanto en estudios con FIX recombinante de t1/2 estándar (3) como extendida (4,5).
Papel de la farmacocinética en pacientes
con hemofilia B
J. E. Megías Vericat
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
36
Peso
El peso ha demostrado ser una covariable con efectos claros sobre los parámetros
PK en los diferentes estudios (1-5), a diferencia de la edad. Tanto el Cl
como el Vss aumentan con el peso en la infancia y la adolescencia, y se estabilizan
en la edad adulta.
Composición corporal
Se emplea el peso corporal total (PCT) para calcular las dosis de la profilaxis. Para
el FVIII se ha demostrado que la dosificación de factor basada en el PCT sobreestima
el volumen sanguíneo total en pacientes obesos, ya que el tejido adiposo contiene
menos volumen sanguíneo que el músculo, y sería más adecuado dosificar por
peso ideal. Sin embargo, para el FIX se ha visto que no se modifica la variabilidad
interindividual empleando el peso corporal magro respecto al PCT (1).
Distribución al espacio extravascular
El FIX circula en el plasma sin unirse a ninguna proteína, a diferencia del
FVIII que va unido al FvW. Además, recientemente se ha descubierto que el
FIX tiene una elevada distribución al espacio extravascular, ya que dos tercios
del FIX del organismo están unidos al colágeno de tipo IV extravascular (6).
La unión del FIX infundido al colágeno de tipo IV puede proporcionar un
reservorio extravascular duradero de FIX en una ubicación hemostáticamente
funcional, ejerciendo así un efecto hemostático durante más tiempo del que se
esperaría con la t1/2 que se había estimado inicialmente.
Factores metodológicos que modifican la farmacocinética
Método de medida
Los resultados de la medida del nivel de FIX pueden verse afectados por el
método de ensayo utilizado, empleándose principalmente el método coagulativo
de una etapa o el método cromogénico, con marcadas diferencias en los
valores obtenidos. También afectan en gran medida los reactivos empleados,
sobre todo en los métodos coagulativos de una etapa. Se suele recomendar que
cada factor se mida con el mismo test de laboratorio utilizado por la compañía
farmacéutica para asignar potencia al producto, habitualmente métodos
coagulativos de una etapa. Recientemente Kitchen y cols. han publicado una
Papel de la farmacocinética en pacientes con hemofilia B
37
revisión en la que analizan las técnicas y reactivos recomendados para cada
uno de los nuevos EHL (extended half life) de FVIII y FIX (7).
Límite de cuantificación
El límite de cuantificación (LOQ) es la cantidad mínima de factor que es capaz
de detectar de forma fiable la técnica empleada. La t1/2 es muy sensible al
LOQ. Un LOQ bajo permite mayores tiempos de muestreo y, por lo tanto, se
relaciona con la obtención de t1/2 más largas (6). También hay que tener en
cuenta que para el FIX el LOQ es más próximo al 1 %, lo que puede reducir
la exactitud de la técnica si marcamos ese nivel valle como el nivel objetivo.
Modelo compartimental
Los recientes descubrimientos de la elevada distribución extravascular del FIX
implican que los modelos que mejor definen su comportamiento PK son los
bicompartimentales o tricompartimentales, lo que implica también la necesidad
de ampliar los tiempos de muestreo. Los estudios PK convencionales
estaban estudiando solo las concentraciones iniciales en el plasma (6), sin tener
en cuenta el retorno tardío del FIX unido al colágeno y, por lo tanto, se estaban
infraestimando el Vd y la t1/2.
Tiempos de muestreo
Es fundamental en el diseño de un ensayo clínico determinar los tiempos de toma
de muestras y la duración del tiempo de muestreo. Si se prolonga el tiempo de
muestreo, la t1/2 terminal que se obtiene será más larga. Con el desarrollo de los
FIX EHL se obtuvieron valores de t1/2 mucho más prolongados para el SHL (standard
half life) comparador (nonacog alfa) que los previamente conocidos, porque el
tiempo de muestreo empleado fue más largo (6). Si difieren los tiempos de muestreo
de los ensayos clínicos, no se pueden hacer comparaciones indirectas de los parámetros
PK obtenidos, como ocurre entre los EHL del FIX.
Tipo de FIX empleado
La PK entre los factores SHL recombinantes y plasmáticos es similar, mientras
que los EHL del FIX han demostrado mejorar tanto la t1/2 como el área bajo la
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
38
curva (AUC) respecto a los FIX SHL. Las técnicas aplicadas para extender la
t1/2 de los rFIX EHL incluyen: pegilación (nonacog beta pegol), fusión con albúmina
(albutrepenonacog alfa) y fusión con la fracción constante de la inmunoglobulina
(eftrenonacog alfa). Esto hace que sean sustancialmente diferentes
a nivel molecular, afectando probablemente a su distribución extravascular, lo
que se traduce en diferentes características PK y diferente relación entre los
niveles de actividad de FIX medidos en plasma y el resultado clínico obtenido.
Hasta la fecha solo se ha publicado una comparación directa en EHL: un ensayo
cruzado realizado con 15 pacientes en los que nonacog beta pegol mejoró
significativamente todos los parámetros PK respecto a eftrenonacog alfa (ratio
de t1/2 1,22-1,35 y ratio de AUC 4,39-3,24 con los métodos coagulativo y cromogénico,
respectivamente) (8).
Principios de la profilaxis guiada por farmacocinética
En los últimos años se ha promovido el empleo de la profilaxis guiada por PK,
sobre todo en pacientes con hemofilia A (HA). Consiste en la individualización
de profilaxis basada en el perfil PK individual, con el objetivo de mantener los
niveles plasmáticos adecuados que eviten la aparición de sangrados espontáneos
y adaptar las infusiones a los momentos de mayor actividad física. Hay
que tener en cuenta que la relación clara que existe entre los niveles bajos de
FVIII y la aparición de sangrados no es tan evidente con el FIX, por ello el empleo
de la profilaxis PK guiada en pacientes con hemofilia B (HB) todavía no
es el estándar de tratamiento. Los principales parámetros PK que nos interesa
controlar en los pacientes con hemofilia son:
❚ Semivida plasmática (t1/2 ): es el tiempo requerido para que el nivel de actividad
del factor en plasma disminuya a la mitad. Los pacientes con t1/2 corta están
expuestos a mayores periodos con niveles plasmáticos < 1 UI/dl, lo que aumenta
el riesgo de sangrado.
❚ Concentración máxima (Cmax) o nivel pico: es la concentración máxima del nivel
de actividad del factor medido en el plasma tras la administración. Los pacientes
con Cmax altas se previenen frente al desarrollo de sangrados traumáticos
o relacionados con el ejercicio.
❚ Concentración mínima (Cmin) o nivel valle: es la concentración previa del nivel de
actividad del factor medido en el plasma antes de la nueva dosis. Tener niveles
valle adecuados previene frente a la aparición de sangrados espontáneos.
Papel de la farmacocinética en pacientes con hemofilia B
39
❚ Área bajo la curva (AUC): es el área debajo de la curva de actividad frente al
tiempo y representa la exposición total del organismo al fármaco. Tener un
AUC elevado previene frente a la aparición de sangrados subclínicos y permite
maximizar la ventana de protección.
Farmacocinética clásica: farmacocinética individual
La PK tradicional estima los parámetros individuales a partir de los niveles del
fármaco obtenidos en diferentes tiempos de muestreo, sin emplear modelos poblacionales.
De acuerdo con las recomendaciones de la International Society on
Thrombosis and Haemostasis (ISTH) (9), la medición de la PK individual del FIX
requiere de 10-11 muestras en pacientes adultos (predosis: 10-15, 30 minutos,
1, 3, 6, 9, 24, 28 y 50 horas; 72 horas opcional) y de cinco muestras en niños (predosis:
1, 10, 24 y 48 horas), tras periodo de lavado de al menos cinco t1/2. Requiere
además de un gran compromiso por parte del paciente, debido al gran número de
muestras y al tiempo necesario, lo que hace que sea difícil de aplicar en la práctica
clínica. Este tipo de estudios suelen limitarse a los ensayos clínicos, con grupos
pequeños y homogéneos de pacientes hemofílicos.
Estimación bayesiana: farmacocinética poblacional
El análisis bayesiano es un procedimiento estadístico para el ajuste de los datos
de un paciente a un modelo propuesto. Utiliza la información experimental
obtenida en el individuo (información individual) y la información conocida
a priori sobre el comportamiento PK del fármaco en una población (información
poblacional) con características fisiopatológicas similares a las del paciente.
Si la información experimental individual es limitada, la influencia de los
valores poblacionales es alta. En cambio, a medida que disponemos de más
datos experimentales, la influencia poblacional se reduce. De esta manera, la
PopPK estima los parámetros individuales sin medir en todos los tiempos que
requería la PK tradicional.
Los PopPK se desarrollan empleando modelos de regresión no lineales de efectos
mixtos, que tienen en cuenta tanto las covariables conocidas que afectan a
la PK, responsables de la variabilidad predecible, como la variabilidad impredecible
debida a variables desconocidas. En el caso del FIX, la variabilidad
interindividual explica la mayor parte de la variabilidad impredecible, por lo
que la dosificación guiada por PK es beneficiosa. Los estudios que emplean
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
40
PopPK pueden llevarse a cabo no solo en grupos homogéneos, sino también
en grupos heterogéneos grandes que incluyan, además de pacientes adultos,
a niños, ancianos o pacientes críticos, lo que nos ayuda a entender mejor los
determinantes de la variabilidad.
Herramientas basadas en PopPK disponibles en hemofilia B
Durante años se han realizado diferentes aproximaciones empleando modelos
bayesianos que permitieran estimar la PK con un número menor de muestras
que las recomendadas por la ISTH (9). Vamos a describir brevemente las empleadas
en HB.
NONMEM®
Esta herramienta emplea la regresión no lineal de efectos mixtos para permitir
el modelaje PK y farmacodinámico poblacional. Se considera el gold standard
para la caracterización de la PK de nuevos fármacos y en la investigación. No
es una herramienta específica del FVIII o del FIX, pero se ha empleado para
obtener sus PopPK (1-5). Además, NONMEM® se ha usado como base
para el desarrollo de programas específicos para hemofilia, como WAPPSHemo
®. Su principal ventaja es su gran versatilidad, ya que permite ensayar
diferentes modelos compartimentales y no compartimentales, y es válido para
cualquier factor de coagulación, incluidos los EHL. El inconveniente es que su
empleo es muy complejo y suelen llevarlo a cabo farmacéuticos, farmacólogos
o estadísticos expertos en el campo.
WAPPS-Hemo®
Es una aplicación médica online, independiente de la industria farmacéutica,
destinada a la obtención de perfiles PK individuales (www.wapps-hemo.org).
Puede emplearse en pacientes con cualquier FVIII o FIX, incluidos los EHL.
El cálculo de parámetros PK está disponible a las 24 horas, ya que tienen que
ser validados de forma individual por un experto en PopPK, que evalúa la
bondad del ajuste y la credibilidad de las estimaciones, y emite el informe si
el ajuste es satisfactorio. De lo contrario, la estimación PK se rechaza y se
solicitan muestras adicionales. Respecto a la toma de muestras, se recomienda
emplear dos o más muestras posinfusión sin periodo de lavado previo, pero no
se fijan las horas exactas.
Papel de la farmacocinética en pacientes con hemofilia B
41
WAPPS-Hemo® incluye dos tipos de covariables: obligatorias (edad, peso, altura
y gravedad) y facultativas (hematocrito, hemoglobina, creatinina, FvW
y grupo sanguíneo), que todavía no se sabe si afectan al PopPK. Permite introducir
información adicional en caso de que el paciente haya desarrollado
inhibidores en el pasado, aunque no hace estimaciones si el paciente todavía
está en inmunotolerancia.
La principal ventaja de esta herramienta es la calculadora de dosis, que trabaja
a partir de tres parámetros: la dosis, la pauta y el valle objetivo. Se calcula el
valor del parámetro seleccionado fijando el valor de los otros dos parámetros.
Recientemente se ha desarrollado myWAPPS®, una aplicación móvil (app) que
combina un sistema de registro de las infusiones con el perfil PK individual del
paciente calculado previamente con WAPPS-Hemo®. Su manejo es muy sencillo
y, además, permite visualizar los niveles de factor de tres maneras: curva de
PK, batería y porcentaje. El inconveniente que presenta es que la información
registrada solo es accesible para el paciente, por lo que requiere combinarse
con otra app de registro.
Beneficios y limitaciones de la profilaxis guiada
por farmacocinética
Aunque la experiencia del uso de PopPK para individualizar la profilaxis todavía
es relativamente reciente, son muchos los beneficios que se espera obtener
de estas herramientas:
❚ Facilitar el empleo de la PK en la práctica clínica al disminuir el número de
muestras necesarias.
❚ Mejorar el ajuste de la dosis y la frecuencia de administración en función del
patrón de sangrados, el estado articular, el estilo de vida y la actividad física
y las preferencias del paciente.
❚ Permitir detectar asociaciones entre la aparición de sangrados y los niveles de
factor, facilitando la detección de la causa de sangrado para actuar sobre ella.
❚ Realizar switch guiado por PK entre diferentes tratamientos, como el paso de
FIX SHL a EHL.
❚ Ayudar a educar al paciente en la importancia de mantener la adherencia
al tratamiento.
❚ Reducir potencialmente los costes generales del tratamiento.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
42
Entre las limitaciones que actualmente tienen estas herramientas se incluyen:
❚ Todavía no se ha demostrado el beneficio clínico de la profilaxis PK guiada
en HB.
❚ Se recurre a modelos genéricos de FIX cuando no está publicado el PopPK.
❚ Los PopPK difieren en la metodología (modelo bicompartimental o tricompartimental),
el test de laboratorio y los tiempos de muestreo. Se desconoce
si afecta a las estimaciones PK y a nivel clínico.
❚ Se desconoce la influencia que pueden tener otras covariables diferentes de
la edad y el peso.
Recomendaciones respecto a los tiempos óptimos
de muestreo
Recientemente la ISTH ha revisado las recomendaciones sobre los tiempos de
muestreo para estimar la PK de FVIII y FIX, y estableció nuevas recomendaciones
para los EHL (10). En todas las situaciones se recomienda:
❚ Las condiciones de muestreo tienen que ser lo más parecidas al uso habitual
del factor.
❚ Pueden combinarse puntos obtenidos en múltiples infusiones.
❚ Tomar las muestras sin un periodo previo de lavado.
❚ Extraer muestras con la dosis habitual en profilaxis, no se requiere utilizar la
dosis estandarizada.
❚ Para individualizar la profilaxis, evitar muestras durante episodios de sangrado
activo.
❚ Repetir el análisis PK cuando se prevean cambios en la t1/2 (niños, aparición
de inhibidores, etc.).
El protocolo recomendado de toma de muestras es:
❚ FIX SHL: protocolo de dos muestras, con al menos 24 horas de separación
(24-36 y 48-60 horas).
❚ FIX EHL: añadir una muestra tomada entre los 5-14 días.
Papel de la farmacocinética en pacientes con hemofilia B
43
Bibliografía
1. Björkman S, Shapiro AD, Berntorp E. Pharmacokinetics of recombinant factor IX
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5. Zhang Y, Roberts J, Bensen-Kennedy D, Jacobs I, Santagostino E, Voigt C, et al. Population
pharmacokinetics of a new long-acting recombinant coagulation factor IX
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treatment of haemophilia B: accounting for the distribution and clearance
of standard and extended half-life FIX concentrates. Thromb Haemost.
2017;117(6):1023-30.
7. Kitchen S, Tiefenbacher S, Gosselin R. Factor Activity Assays for Monitoring Extended
Half-Life FVIII and Factor IX Replacement Therapies. Semin Thromb
Hemost. 2017;43(3):331-7.
8. Escuriola Ettingshausen C, Hegemann I, Simpson ML, Cuker A, Kulkarni R,
Pruthi R, et al. Favorable pharmacokinetics in hemophilia B for nonacog beta pegol
versus recombinant factor IX-Fc fusion protein: A randomized trial. Res Pract
Thromb Haemost. 2019;3(2):268-76.
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and Standardization Committee of the International Society for Thrombosis and
Haemostasis. The design and analysis of pharmacokinetic studies of coagulation
factors 2001. Posted on ISTH Website 21 March, 2001. Available from: https://
www.isth.org/members/group_content_view.asp?group=100348&id=159244
10. Iorio A, Blanchette V, Blatny J, Collins P, Fischer K, Neufeld E, et al. Estimating
and interpreting the pharmacokinetic profiles of individual patients with hemophilia
A or B using a population pharmacokinetic approach: communication from the
SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2017;15:2461-5.
45
Introducción
La profilaxis regular y continuada con concentrados de factor IX (FIX) es
el tratamiento más eficaz en pacientes con hemofilia B (HB) y fenotipo
hemorrágico grave. Su objetivo es la prevención de las hemorragias que
pueden comprometer la vida y preservar la salud articular. Las variaciones
interindividuales y la compleja farmacocinética (PK) del FIX han dificultado
la identificación de los regímenes de profilaxis óptimos. La reciente introducción
de moléculas recombinantes con vida media extendida (rFIX EHL)
ha impulsado la valoración de su eficacia clínica. En comparación con el
FIX plasmático (pdFIX) y recombinante (rFIX) estándar, que requieren infusiones
frecuentes, los preparados de rFIX EHL (extended half life) permiten
prolongar los intervalos entre las dosis, reducir los episodios hemorrágicos
espontáneos al incrementar los niveles valles y mejorar la calidad de vida de
los pacientes. A pesar de que el coste por UI de estos nuevos preparados es
mayor, el coste global de la profilaxis está equilibrado por el menor consumo
anual, al reducirse el número de infusiones. Todo esto favorecerá su expansión
en la práctica clínica.
Definiciones
Se entiende por profilaxis la administración del tratamiento de reemplazo de
FIX de manera regular y continuada, con el objetivo de prevenir la presencia
de episodios hemorrágicos espontáneos, específicamente las hemartrosis, para
preservar la salud articular de los pacientes con HB. En contraposición, se
denomina tratamiento a demanda o episódico al tratamiento con reemplazo
Profilaxis en hemofilia B:
indicación y esquemas
M.a F. López Fernández, M. Fernández Docampo
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
46
de FIX en episodios hemorrágicos agudos. Se diferencian varios tipos de profilaxis:
❚ Profilaxis primaria: tratamiento de reemplazo regular y continuo iniciado en
ausencia de enfermedad articular y con < 2 episodios hemorrágicos articulares;
antes de los 3 años de edad del paciente.
❚ Profilaxis secundaria: tratamiento de reemplazo regular y continuo iniciado
tras ≥ 2 hemartrosis, pero sin evidencia de enfermedad articular.
❚ Profilaxis terciaria: tratamiento de reemplazo continuo iniciado una vez existe
enfermedad articular establecida.
❚ Profilaxis intermitente: tratamiento de reemplazo para prevenir las hemorragias
con una duración < 45 semanas al año.
Indicaciones de profilaxis
La mayor parte de los estudios de profilaxis en HB son observacionales, incluyen
un número reducido de pacientes o se realizaron antes de la obtención de
concentrados altamente purificados. Por ello, en la práctica clínica se extrapolaban
los resultados y beneficios observados en pacientes con hemofilia A (HA)
a pacientes con defecto de FIX. Desde la introducción del rFIX, se han publicado
diversos artículos acerca del uso de la profilaxis que ponen de manifiesto la
superioridad de la profilaxis sobre el tratamiento episódico, determinada por
la disminución de los episodios hemorrágicos y las hemartrosis (1). El primer
ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y abierto en el que se comparó el
tratamiento a demanda o episódico frente al tratamiento profiláctico (2) mostró
una disminución significativa de la tasa anual de hemorragias, entre los
pacientes que recibían tratamiento a demanda (11,1-12,4 episodios anuales)
en comparación con los pacientes en profilaxis con rFIX nonacog alfa, factor
de vida media estándar (0-3,5 episodios), y de las hemartrosis (13,6-28,7 con el
tratamiento a demanda frente a 0-3,6 en profilaxis).
De acuerdo con la evidencia de los ensayos clínicos, las guías nacionales e internacionales
son unánimes en sus recomendaciones de que la profilaxis primaria
debería ser el tratamiento de elección en pacientes con HB fenotípicamente
grave. Tanto el Medical and Scientific Advisory Council (MASAC) (3) como
la European Association for Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD) y
World Federation of Haemophilia (WFH) recomiendan el inicio de la profilaxis
lo antes posible, con el objetivo de mantener niveles de FIX suficientes para
Profilaxis en hemofilia B: indicación y esquemas
47
prevenir el desarrollo de enfermedad articular. En el momento de seleccionar a
los pacientes que pueden beneficiarse de los regímenes de profilaxis, deberían
tenerse en cuenta no solo los niveles de FIX endógeno (< 1 %: grave, 1-5 %:
moderada, 5-40 %: leve), sino también el fenotipo hemorrágico, el consumo
anual de FIX, la PK del FIX administrado y su estilo de vida. También debe
tenerse en cuenta que existen pacientes con HB moderada, en función de los
niveles de FIX endógenos objetivados, que presentan un fenotipo hemorrágico
grave y pueden beneficiarse de la profilaxis.
A pesar de que existen evidencias sólidas que demuestran la eficacia de la profilaxis
en HB, su utilización es inferior que en la HA. Esto puede explicarse,
al menos en parte, por considerar a los pacientes con HB menos graves, por
la gran variabilidad interindividual fenotípica y en la respuesta al tratamiento
existente y por su compleja PK (4).
Regímenes de profilaxis
Actualmente no existe un consenso internacional sobre el régimen óptimo de
tratamiento con factores de vida media estándar y con factores de vida media
extendida.
Tradicionalmente el objetivo de la profilaxis era incrementar los niveles del
FIX circulante por encima del 1 % durante el mayor tiempo posible (5).
A pesar de este objetivo, representa una ventaja sustancial sobre el tratamiento
a demanda, aunque no previene todas las hemorragias, lo que podría indicar
que se producen hemorragias subclínicas que favorecen la progresión de
la artropatía. Por ello, la WFH sugiere incrementar los niveles valle a rangos
comprendidos entre 3-5 % para eliminar el daño articular (6). Con niveles superiores
al 10 % el riesgo de hemartrosis es extremadamente bajo.
Actualmente la respuesta al tratamiento se mide teniendo en cuenta la tasa
anual de hemorragias (ABR) y la tasa de anual de hemorragias espontáneas
(AsBR), este último parámetro no está influenciado por el estilo de vida del
paciente y, por tanto, es un marcador que valora mejor la gravedad de la enfermedad.
También se valora el AjBR, que mide el número de hemartrosis.
Preparados con vida media estándar
Debido a la relativa vida media corta de los concentrados de pdFIX y el rFIX
estándar, aproximadamente 20 horas, se requieren al menos 2 infusiones
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
48
semanales para alcanzar niveles de factor por encima del 1 %. En niños puede
ser necesario incrementar el número de administraciones. Sin embargo, en
algunas ocasiones una dosis semanal es suficiente.
Los regímenes de profilaxis generalmente se basan en el peso del paciente y se
inician a dosis de 35-50 UI/kg administradas dos veces por semana, para lograr
niveles valle de FIX > 1 %, posteriormente se ajustan las dosis y el número
de infusiones teniendo en cuenta la frecuencia y gravedad de los episodios
hemorrágicos, especialmente las hemartrosis. Otros regímenes utilizados son
las dosis intermedias (15-20 UI/kg) administradas una o dos veces a la semana
o los tratamientos individualizados basados en el fenotipo hemorrágico y las
farmacocinéticas (5).
La principal limitación de estos regímenes es la necesidad de administrar un
importante número de infusiones anuales que pueden comprometer la adherencia,
especialmente en pacientes adolescentes, y dificultar su administración
en niños con malos accesos venosos.
Preparados con vida media extendida
Mejoran los parámetros farmacocinéticos, ya que permiten reducir el número
de infusiones y optimizar potencialmente su eficacia (Tabla 1). Estos nuevos
concentrados de rFIX son modificados mediante fusión o unión a otros componentes,
lo que resulta en una dramática prolongación de la vida media del
rFIX, hasta aproximadamente 5 veces superior a la del rFIX estándar. Esto
permite distanciar las infusiones para alcanzar los niveles valle deseados y mantenerlos
durante más tiempo.
El primer rFIX EHL aprobado fue el rIXFC, que consiste en la unión del
rFIX al fragmento Fc de la inmunoglobulina IgG. En el estudio en fase III se
valoró una dosis de profilaxis de 50 UI/kg semanal, un régimen ajustado que
se iniciaba con una dosis de 100 UI/kg cada 10 días o el tratamiento a demanda.
La profilaxis reducía el ABR ≥ 83 % en comparación con el tratamiento
a demanda (7).
El segundo concentrado aprobado fue el rIX-FP, en el que el rFIX está fusionado
a albúmina recombinante. En el estudio pivotal el régimen de profilaxis en
los 6 primeros meses fue de 35-50 UI/kg cada 7 días, seguido de 75 UI/kg cada
7, 10 o 14 días. En el estudio también se valoró el tratamiento a demanda en
los 6 primeros meses seguido de profilaxis durante otros 6 meses. La reducción
Profilaxis en hemofilia B: indicación y esquemas
49
Tabla 1
Preparados de rFIX de vida media extendida: método utilizado
para incrementar la vida media, vida media e indicaciones
aprobadas en Europa
Producto
Método
de aumento
de la vida
media
Indicaciones y profilaxis aprobadas
en Europa
Vida
media
rIX-FP
albutrepenacog
alfa
(Idelvion®),
CSL-Behring
rFIX unido
a albúmina
❚ Pacientes ≥ 12 años:
– 35-50 UI/kg semana
– Si buen control con 1 dosis semanal, aumentar
intervalo cada 10-14 días
❚ Pacientes < 12 años:
– 35-50 UI/kg semana
102 horas
rFIXFc
eftrenonacog
alfa (Alprolix®),
Biogen/Sobi
rFIX unido
a la fracción Fc
de la IgG1
❚ Pacientes ≥ 12 años:
– 35-50 UI/kg semanal o 100 UI/kg cada 10 días
– Pacientes con buen control con 1 dosis cada
10 días pueden ser tratados con intervalos de
14 días o incluso mayores
❚ Pacientes < 12 años:
– Iniciar con 50-60 UI/kg semanal. Dosis más
alta recomendada: 100 UI/kg
82,1 horas
N9-GP
(Refixia®)
nonacog betapegol,
Novo Nordisk
Glicopegilación
sitio específico
(PEG de 40 KDa)
❚ Solo aprobado en Europa en ≥ 12 años:
– 40 UI/kg semanal
93 horas
del ABR medio entre los pacientes tratados inicialmente a demanda y con
profilaxis semanal fue del 91 %. Además, el estudio puso en evidencia que su
administración en intervalos de 14 días en pacientes previamente tratados fue
altamente eficaz (8).
El último acercamiento introducido para prolongar la vida media del FIX es la
adición de polietilenglicol (PEG). En el N9-GP el PEG utilizado es de 40 kDa.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
50
En el estudio de fase III los pacientes recibieron durante 1 año profilaxis con
10 o 40 UI/kg semanalmente o tratamiento a demanda durante 28 semanas.
El ABR de los pacientes en profilaxis fue de 1,0 y 2,9, respectivamente, y en
el grupo de tratamiento a demanda, de 15,58 (9).
En la tabla 2 se muestran los esquemas de profilaxis tanto para factores de
vida media estándar como para factores de vida media extendida utilizados
en los diferentes estudios clínicos, así como los ABR en relación con los regímenes
de profilaxis utilizados (5).
Tabla 2
Concentrados de FIX disponibles, diseño de los estudios, regímenes
de profilaxis en cada estudio
rFIX
Diseño
del estudio
Régimen
de profilaxis
Tasa anual de hemorragias
A demanda Profilaxis
Nonacog alfa
Aleatorizado,
cruzado
50 UI/kg 2 veces/semana 35,1 2,6
100 UI/kg semanal 4,6
Abierto,
aleatorizado,
cruzado
100 UI/kg semanal 33,6 2
Nonacog
gamma
Controlado
35-50 UI/kg
1 o 2 veces/semana
33,27 4,26
rFIX-Fc (7)
Abierto, no
aleatorizado
50 UI/kg semanal 17,7 3
Intervalo ajustado 1,4
rIX-FP (8)
Abierto, no
aleatorizado,
cruzado
35-50 UI/kg semanal 19,2 1,6
35-50 UI/kg semanal 0
75 UI/kg cada 10 días 0
75 UI/kg cada 14 días 1,1
N9-GP (9) Aleatorizado
10 UI/kg semanal 15,6 2,9
40 UI/kg semanal 1
Profilaxis en hemofilia B: indicación y esquemas
51
Todos los estudios han demostrado una mayor eficacia de los regímenes de
profilaxis frente al tratamiento a demanda, con una reducción significativa
de los episodios hemorrágicos en pacientes previamente tratados ≥ 12 años
(7-11). Los concentrados con vida media extendida han demostrado también
que se mantienen bajas tasas anuales de hemorragia a pesar de la reducción de
las infusiones con intervalos entre las dosis de 7 a 14 días y la resolución
de las articulaciones diana presentes al inicio de la profilaxis.
Dada la heterogeneidad del fenotipo hemorrágico y de la PK en los pacientes
con HB grave y moderada, la selección del régimen terapéutico óptimo
debe ser individualizada teniendo en cuenta estos aspectos: el consumo
previo del factor y su estilo de vida.
La edad del inicio de la profilaxis es de suma importancia debido al posible
impacto, a largo plazo, sobre las articulaciones de las hemartrosis que se
producen desde edad temprana. Debido a que no existe diferencia entre la
edad de la primera hemartrosis entre pacientes con HA y HB, la profilaxis
primaria es la mejor opción (4).
Otros potenciales beneficios de los concentrados de rFIX EHL son la posibilidad
de mantener niveles valle más elevados con intervalos prolongados,
evitar el uso de catéteres venosos centrales, favorecer la adherencia al reducir
las infusiones y mejorar la calidad de vida (12,13).
La principal limitación actual de la profilaxis es el coste del tratamiento,
que se relaciona principalmente con la dosis y la frecuencia de las infusiones.
Se estima que el cambio de un tratamiento a demanda a un régimen de
profilaxis con rFIX estándar reduce el número de episodios hemorrágicos
un 90 % e incrementa unas tres veces el consumo de FIX y en unas cuatro
veces el número de infusiones (14). La profilaxis con rFIX EHL semanal
reduce un 50 % el consumo medio anual en comparación con los concentrados
de rFIX estándar (15).
Actualmente, están comercializados en nuestro país, aunque no financiados,
tres productos de vida media extendida para pacientes previamente
tratados: Idelvion® rIX-FP (CsL-Behring Gmbh) y Alprolix® rFIX-FC
(Sobi: Swedish Orphan Biovitrum Ab Publ) para todos los grupos de edad,
y Refixia® N9-GP (Novo Nordisk A/S) para pacientes ≥ 12 años. La indicación
en niños no tratados previamente está pendiente de la publicación de
los resultados de los estudios en fase de desarrollo.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
52
Conclusiones
Bibliografía
1. Shapiro AD, Di Paola J Cohen A, Pasi KJ, Heisel MA, Blanchette VS, et al. The
safety and efficacy of recombinant human blood coagulation factobenefitsr IX
in previously untreated patients with severe or moderately severe hemophilia B.
Blood. 2005;105:518-25.
2. Valentino LA, Rusen L, Elezovic I, Smith LM, Korth-Bradley JM, Rendo P, et al.
Multicenter, randomized, open-label study of on demand treatment with two prophylaxis
regimens of recombinant coagulation factor IX in haemophilia B subjects.
Haemophilia. 2014;20:398-406.
3. MASAC, Medical and Scientific Advisory Council. www.hemophilia.org. [Online].;
2017 [cited 2018]. Available from: https://www.hemophilia.org/sites/default/
files/document/files/241Prophylaxis.pdf
❚ La profilaxis en HB se utiliza en menor medida que en HA, a pesar
de su recomendación en las guías internacionales y de las evidencias
científicas disponibles.
❚ Los estudios clínicos han demostrado claramente que la profilaxis
reduce entre el 83 y el 91 % de los episodios hemorrágicos en comparación
con el tratamiento a demanda.
❚ Los concentrados con vida media extendida mejoran la eficacia y
permiten mantener niveles valle más elevados con un menor número
de infusiones, lo que se traduce en una mejor cobertura de los pacientes,
una mejora en su calidad de vida y, probablemente, ayuden
a mejorar la adherencia al tratamiento.
❚ En el momento de elegir el preparado y el régimen terapéutico debe
tenerse en cuenta el fenotipo hemorrágico, la farmacocinética, el
consumo previo del factor, el estado articular, los accesos venosos, la
adherencia al tratamiento y el estilo de vida de los pacientes.
❚ Por su eficacia y sus ventajas clínicas y farmacocinéticas, debe priorizarse
el uso de los concentrados con vida media extendida, evitando
el empleo de productos pegilados en < de 12 años, salvo modificación
en las directrices de la Agencia Europea de Medicamentos.
Profilaxis en hemofilia B: indicación y esquemas
53
4. Dolan G, Benson G, Duffy A, Hermans C, Jiménez-Yuste V, Lambert T, et al.
Hemophilia B: Where are we now and what does the future hold? Blood Rev.
2018;32(1):52-60.
5. Casteman G. The benefits of prophylaxis in patients with hemophilia B. Expert
Rev Hematol. 2018;11(8):673-83.
6. Skinne MW. WFH: closing the global gap-achieving optimal care. Haemophilia.
2012;18(Suppl 4):1-12.
7. Powell JS, Pasi KJ, Ragni MV, Ozelo MC, Valentino LA, Mahlangu JN, et al. Phase
3 study of recombinant factor IX product, trenonacog alfa in previously treated
haemophilia B patients. N Eng J Med. 2013;369:3213-23.
8. Santagostino E, Martinowitz U, Lissitchkov T, Pan-Petesch B, Hanabusa H, Oldenburg
J, et al. Long-acting recombinat coagulation factor IX albumin fusion protein
(rIX-FP) in haemophilia B: results of a phase 3 trial. Blood. 2016:127:1761-9.
9. Collins PW, Young G, Knobe K, Karim FA, Angchaisuksiri P, Banner C, et al.
Recombinant long-acting glycoPEGylated factor IX in haemophilia B: a multinational
randomized phase 3 trial. Blood. 2014;124:3880-6.
10. Mancuso ME, Santagostino E. Outcome of Clinical Trials with New Extended
Half-life FVIII-IX concentrates. J CLin Med. 2017;6:39-53.
11. Davis J, Yan S, Matsushita T, Alberio L, Bassett P ,Santagostino E. Systematic
review and analysis of efficacy of recombinant factor IX products for prophylaxis
treatment of hemophilia B in comparation with rIX-FP. J Med Econ. 2019;16:1.
DOI: 10.1080/13696998.2019
12. Lambert T, Benson G, Dolan G, Hermans C, Jiménez-Yuste V, Ljung R, et al.
Practical aspects of extended half-life products for the treatment of Hemophilia.
Ther Adv Hematol. 2018;9(9):295-308.
13. García-Dasi M, Torres-Ortuño A, Cid-Sabater R, Barbero J. Adherence to prophylaxis
and quality of life in children and adolescents with severe hemophilia A.
Haemophlia. 2015;(21):458-64.
14. Siegmund B, Richter H, Polimann H. Prophylaxis in haemophilia B. Prevention of
bleeds and FIX consumption. Hemostaseologie. 2010;30(Suppl 1):535-8.
15. Iorio A, Krishnan S, Myren KJ, Lethagen S, McCormick N, Yermakov S, et al.
Continuous prophylaxis wirh recombinant factor IX Fc fusion protein and conventional
recombinant factor IX products: comparisons of efficacy and weekly factor
consumption. J Med Econ. 2017;20:337-44.
Introducción
La profilaxis regular y continuada con concentrados de factor IX (FIX) es
el tratamiento más eficaz en pacientes con hemofilia B (HB) y fenotipo
hemorrágico grave. Su objetivo es la prevención de las hemorragias que
pueden comprometer la vida y preservar la salud articular. Las variaciones
interindividuales y la compleja farmacocinética (PK) del FIX han dificultado
la identificación de los regímenes de profilaxis óptimos. La reciente introducción
de moléculas recombinantes con vida media extendida (rFIX EHL)
ha impulsado la valoración de su eficacia clínica. En comparación con el
FIX plasmático (pdFIX) y recombinante (rFIX) estándar, que requieren infusiones
frecuentes, los preparados de rFIX EHL (extended half life) permiten
prolongar los intervalos entre las dosis, reducir los episodios hemorrágicos
espontáneos al incrementar los niveles valles y mejorar la calidad de vida de
los pacientes. A pesar de que el coste por UI de estos nuevos preparados es
mayor, el coste global de la profilaxis está equilibrado por el menor consumo
anual, al reducirse el número de infusiones. Todo esto favorecerá su expansión
en la práctica clínica.
Definiciones
Se entiende por profilaxis la administración del tratamiento de reemplazo de
FIX de manera regular y continuada, con el objetivo de prevenir la presencia
de episodios hemorrágicos espontáneos, específicamente las hemartrosis, para
preservar la salud articular de los pacientes con HB. En contraposición, se
denomina tratamiento a demanda o episódico al tratamiento con reemplazo
Profilaxis en hemofilia B:
indicación y esquemas
M.a F. López Fernández, M. Fernández Docampo
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
46
de FIX en episodios hemorrágicos agudos. Se diferencian varios tipos de profilaxis:
❚ Profilaxis primaria: tratamiento de reemplazo regular y continuo iniciado en
ausencia de enfermedad articular y con < 2 episodios hemorrágicos articulares;
antes de los 3 años de edad del paciente.
❚ Profilaxis secundaria: tratamiento de reemplazo regular y continuo iniciado
tras ≥ 2 hemartrosis, pero sin evidencia de enfermedad articular.
❚ Profilaxis terciaria: tratamiento de reemplazo continuo iniciado una vez existe
enfermedad articular establecida.
❚ Profilaxis intermitente: tratamiento de reemplazo para prevenir las hemorragias
con una duración < 45 semanas al año.
Indicaciones de profilaxis
La mayor parte de los estudios de profilaxis en HB son observacionales, incluyen
un número reducido de pacientes o se realizaron antes de la obtención de
concentrados altamente purificados. Por ello, en la práctica clínica se extrapolaban
los resultados y beneficios observados en pacientes con hemofilia A (HA)
a pacientes con defecto de FIX. Desde la introducción del rFIX, se han publicado
diversos artículos acerca del uso de la profilaxis que ponen de manifiesto la
superioridad de la profilaxis sobre el tratamiento episódico, determinada por
la disminución de los episodios hemorrágicos y las hemartrosis (1). El primer
ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y abierto en el que se comparó el
tratamiento a demanda o episódico frente al tratamiento profiláctico (2) mostró
una disminución significativa de la tasa anual de hemorragias, entre los
pacientes que recibían tratamiento a demanda (11,1-12,4 episodios anuales)
en comparación con los pacientes en profilaxis con rFIX nonacog alfa, factor
de vida media estándar (0-3,5 episodios), y de las hemartrosis (13,6-28,7 con el
tratamiento a demanda frente a 0-3,6 en profilaxis).
De acuerdo con la evidencia de los ensayos clínicos, las guías nacionales e internacionales
son unánimes en sus recomendaciones de que la profilaxis primaria
debería ser el tratamiento de elección en pacientes con HB fenotípicamente
grave. Tanto el Medical and Scientific Advisory Council (MASAC) (3) como
la European Association for Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD) y
World Federation of Haemophilia (WFH) recomiendan el inicio de la profilaxis
lo antes posible, con el objetivo de mantener niveles de FIX suficientes para
Profilaxis en hemofilia B: indicación y esquemas
47
prevenir el desarrollo de enfermedad articular. En el momento de seleccionar a
los pacientes que pueden beneficiarse de los regímenes de profilaxis, deberían
tenerse en cuenta no solo los niveles de FIX endógeno (< 1 %: grave, 1-5 %:
moderada, 5-40 %: leve), sino también el fenotipo hemorrágico, el consumo
anual de FIX, la PK del FIX administrado y su estilo de vida. También debe
tenerse en cuenta que existen pacientes con HB moderada, en función de los
niveles de FIX endógenos objetivados, que presentan un fenotipo hemorrágico
grave y pueden beneficiarse de la profilaxis.
A pesar de que existen evidencias sólidas que demuestran la eficacia de la profilaxis
en HB, su utilización es inferior que en la HA. Esto puede explicarse,
al menos en parte, por considerar a los pacientes con HB menos graves, por
la gran variabilidad interindividual fenotípica y en la respuesta al tratamiento
existente y por su compleja PK (4).
Regímenes de profilaxis
Actualmente no existe un consenso internacional sobre el régimen óptimo de
tratamiento con factores de vida media estándar y con factores de vida media
extendida.
Tradicionalmente el objetivo de la profilaxis era incrementar los niveles del
FIX circulante por encima del 1 % durante el mayor tiempo posible (5).
A pesar de este objetivo, representa una ventaja sustancial sobre el tratamiento
a demanda, aunque no previene todas las hemorragias, lo que podría indicar
que se producen hemorragias subclínicas que favorecen la progresión de
la artropatía. Por ello, la WFH sugiere incrementar los niveles valle a rangos
comprendidos entre 3-5 % para eliminar el daño articular (6). Con niveles superiores
al 10 % el riesgo de hemartrosis es extremadamente bajo.
Actualmente la respuesta al tratamiento se mide teniendo en cuenta la tasa
anual de hemorragias (ABR) y la tasa de anual de hemorragias espontáneas
(AsBR), este último parámetro no está influenciado por el estilo de vida del
paciente y, por tanto, es un marcador que valora mejor la gravedad de la enfermedad.
También se valora el AjBR, que mide el número de hemartrosis.
Preparados con vida media estándar
Debido a la relativa vida media corta de los concentrados de pdFIX y el rFIX
estándar, aproximadamente 20 horas, se requieren al menos 2 infusiones
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
48
semanales para alcanzar niveles de factor por encima del 1 %. En niños puede
ser necesario incrementar el número de administraciones. Sin embargo, en
algunas ocasiones una dosis semanal es suficiente.
Los regímenes de profilaxis generalmente se basan en el peso del paciente y se
inician a dosis de 35-50 UI/kg administradas dos veces por semana, para lograr
niveles valle de FIX > 1 %, posteriormente se ajustan las dosis y el número
de infusiones teniendo en cuenta la frecuencia y gravedad de los episodios
hemorrágicos, especialmente las hemartrosis. Otros regímenes utilizados son
las dosis intermedias (15-20 UI/kg) administradas una o dos veces a la semana
o los tratamientos individualizados basados en el fenotipo hemorrágico y las
farmacocinéticas (5).
La principal limitación de estos regímenes es la necesidad de administrar un
importante número de infusiones anuales que pueden comprometer la adherencia,
especialmente en pacientes adolescentes, y dificultar su administración
en niños con malos accesos venosos.
Preparados con vida media extendida
Mejoran los parámetros farmacocinéticos, ya que permiten reducir el número
de infusiones y optimizar potencialmente su eficacia (Tabla 1). Estos nuevos
concentrados de rFIX son modificados mediante fusión o unión a otros componentes,
lo que resulta en una dramática prolongación de la vida media del
rFIX, hasta aproximadamente 5 veces superior a la del rFIX estándar. Esto
permite distanciar las infusiones para alcanzar los niveles valle deseados y mantenerlos
durante más tiempo.
El primer rFIX EHL aprobado fue el rIXFC, que consiste en la unión del
rFIX al fragmento Fc de la inmunoglobulina IgG. En el estudio en fase III se
valoró una dosis de profilaxis de 50 UI/kg semanal, un régimen ajustado que
se iniciaba con una dosis de 100 UI/kg cada 10 días o el tratamiento a demanda.
La profilaxis reducía el ABR ≥ 83 % en comparación con el tratamiento
a demanda (7).
El segundo concentrado aprobado fue el rIX-FP, en el que el rFIX está fusionado
a albúmina recombinante. En el estudio pivotal el régimen de profilaxis en
los 6 primeros meses fue de 35-50 UI/kg cada 7 días, seguido de 75 UI/kg cada
7, 10 o 14 días. En el estudio también se valoró el tratamiento a demanda en
los 6 primeros meses seguido de profilaxis durante otros 6 meses. La reducción
Profilaxis en hemofilia B: indicación y esquemas
49
Tabla 1
Preparados de rFIX de vida media extendida: método utilizado
para incrementar la vida media, vida media e indicaciones
aprobadas en Europa
Producto
Método
de aumento
de la vida
media
Indicaciones y profilaxis aprobadas
en Europa
Vida
media
rIX-FP
albutrepenacog
alfa
(Idelvion®),
CSL-Behring
rFIX unido
a albúmina
❚ Pacientes ≥ 12 años:
– 35-50 UI/kg semana
– Si buen control con 1 dosis semanal, aumentar
intervalo cada 10-14 días
❚ Pacientes < 12 años:
– 35-50 UI/kg semana
102 horas
rFIXFc
eftrenonacog
alfa (Alprolix®),
Biogen/Sobi
rFIX unido
a la fracción Fc
de la IgG1
❚ Pacientes ≥ 12 años:
– 35-50 UI/kg semanal o 100 UI/kg cada 10 días
– Pacientes con buen control con 1 dosis cada
10 días pueden ser tratados con intervalos de
14 días o incluso mayores
❚ Pacientes < 12 años:
– Iniciar con 50-60 UI/kg semanal. Dosis más
alta recomendada: 100 UI/kg
82,1 horas
N9-GP
(Refixia®)
nonacog betapegol,
Novo Nordisk
Glicopegilación
sitio específico
(PEG de 40 KDa)
❚ Solo aprobado en Europa en ≥ 12 años:
– 40 UI/kg semanal
93 horas
del ABR medio entre los pacientes tratados inicialmente a demanda y con
profilaxis semanal fue del 91 %. Además, el estudio puso en evidencia que su
administración en intervalos de 14 días en pacientes previamente tratados fue
altamente eficaz (8).
El último acercamiento introducido para prolongar la vida media del FIX es la
adición de polietilenglicol (PEG). En el N9-GP el PEG utilizado es de 40 kDa.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
50
En el estudio de fase III los pacientes recibieron durante 1 año profilaxis con
10 o 40 UI/kg semanalmente o tratamiento a demanda durante 28 semanas.
El ABR de los pacientes en profilaxis fue de 1,0 y 2,9, respectivamente, y en
el grupo de tratamiento a demanda, de 15,58 (9).
En la tabla 2 se muestran los esquemas de profilaxis tanto para factores de
vida media estándar como para factores de vida media extendida utilizados
en los diferentes estudios clínicos, así como los ABR en relación con los regímenes
de profilaxis utilizados (5).
Tabla 2
Concentrados de FIX disponibles, diseño de los estudios, regímenes
de profilaxis en cada estudio
rFIX
Diseño
del estudio
Régimen
de profilaxis
Tasa anual de hemorragias
A demanda Profilaxis
Nonacog alfa
Aleatorizado,
cruzado
50 UI/kg 2 veces/semana 35,1 2,6
100 UI/kg semanal 4,6
Abierto,
aleatorizado,
cruzado
100 UI/kg semanal 33,6 2
Nonacog
gamma
Controlado
35-50 UI/kg
1 o 2 veces/semana
33,27 4,26
rFIX-Fc (7)
Abierto, no
aleatorizado
50 UI/kg semanal 17,7 3
Intervalo ajustado 1,4
rIX-FP (8)
Abierto, no
aleatorizado,
cruzado
35-50 UI/kg semanal 19,2 1,6
35-50 UI/kg semanal 0
75 UI/kg cada 10 días 0
75 UI/kg cada 14 días 1,1
N9-GP (9) Aleatorizado
10 UI/kg semanal 15,6 2,9
40 UI/kg semanal 1
Profilaxis en hemofilia B: indicación y esquemas
51
Todos los estudios han demostrado una mayor eficacia de los regímenes de
profilaxis frente al tratamiento a demanda, con una reducción significativa
de los episodios hemorrágicos en pacientes previamente tratados ≥ 12 años
(7-11). Los concentrados con vida media extendida han demostrado también
que se mantienen bajas tasas anuales de hemorragia a pesar de la reducción de
las infusiones con intervalos entre las dosis de 7 a 14 días y la resolución
de las articulaciones diana presentes al inicio de la profilaxis.
Dada la heterogeneidad del fenotipo hemorrágico y de la PK en los pacientes
con HB grave y moderada, la selección del régimen terapéutico óptimo
debe ser individualizada teniendo en cuenta estos aspectos: el consumo
previo del factor y su estilo de vida.
La edad del inicio de la profilaxis es de suma importancia debido al posible
impacto, a largo plazo, sobre las articulaciones de las hemartrosis que se
producen desde edad temprana. Debido a que no existe diferencia entre la
edad de la primera hemartrosis entre pacientes con HA y HB, la profilaxis
primaria es la mejor opción (4).
Otros potenciales beneficios de los concentrados de rFIX EHL son la posibilidad
de mantener niveles valle más elevados con intervalos prolongados,
evitar el uso de catéteres venosos centrales, favorecer la adherencia al reducir
las infusiones y mejorar la calidad de vida (12,13).
La principal limitación actual de la profilaxis es el coste del tratamiento,
que se relaciona principalmente con la dosis y la frecuencia de las infusiones.
Se estima que el cambio de un tratamiento a demanda a un régimen de
profilaxis con rFIX estándar reduce el número de episodios hemorrágicos
un 90 % e incrementa unas tres veces el consumo de FIX y en unas cuatro
veces el número de infusiones (14). La profilaxis con rFIX EHL semanal
reduce un 50 % el consumo medio anual en comparación con los concentrados
de rFIX estándar (15).
Actualmente, están comercializados en nuestro país, aunque no financiados,
tres productos de vida media extendida para pacientes previamente
tratados: Idelvion® rIX-FP (CsL-Behring Gmbh) y Alprolix® rFIX-FC
(Sobi: Swedish Orphan Biovitrum Ab Publ) para todos los grupos de edad,
y Refixia® N9-GP (Novo Nordisk A/S) para pacientes ≥ 12 años. La indicación
en niños no tratados previamente está pendiente de la publicación de
los resultados de los estudios en fase de desarrollo.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
52
Conclusiones
Bibliografía
1. Shapiro AD, Di Paola J Cohen A, Pasi KJ, Heisel MA, Blanchette VS, et al. The
safety and efficacy of recombinant human blood coagulation factobenefitsr IX
in previously untreated patients with severe or moderately severe hemophilia B.
Blood. 2005;105:518-25.
2. Valentino LA, Rusen L, Elezovic I, Smith LM, Korth-Bradley JM, Rendo P, et al.
Multicenter, randomized, open-label study of on demand treatment with two prophylaxis
regimens of recombinant coagulation factor IX in haemophilia B subjects.
Haemophilia. 2014;20:398-406.
3. MASAC, Medical and Scientific Advisory Council. www.hemophilia.org. [Online].;
2017 [cited 2018]. Available from: https://www.hemophilia.org/sites/default/
files/document/files/241Prophylaxis.pdf
❚ La profilaxis en HB se utiliza en menor medida que en HA, a pesar
de su recomendación en las guías internacionales y de las evidencias
científicas disponibles.
❚ Los estudios clínicos han demostrado claramente que la profilaxis
reduce entre el 83 y el 91 % de los episodios hemorrágicos en comparación
con el tratamiento a demanda.
❚ Los concentrados con vida media extendida mejoran la eficacia y
permiten mantener niveles valle más elevados con un menor número
de infusiones, lo que se traduce en una mejor cobertura de los pacientes,
una mejora en su calidad de vida y, probablemente, ayuden
a mejorar la adherencia al tratamiento.
❚ En el momento de elegir el preparado y el régimen terapéutico debe
tenerse en cuenta el fenotipo hemorrágico, la farmacocinética, el
consumo previo del factor, el estado articular, los accesos venosos, la
adherencia al tratamiento y el estilo de vida de los pacientes.
❚ Por su eficacia y sus ventajas clínicas y farmacocinéticas, debe priorizarse
el uso de los concentrados con vida media extendida, evitando
el empleo de productos pegilados en < de 12 años, salvo modificación
en las directrices de la Agencia Europea de Medicamentos.
Profilaxis en hemofilia B: indicación y esquemas
53
4. Dolan G, Benson G, Duffy A, Hermans C, Jiménez-Yuste V, Lambert T, et al.
Hemophilia B: Where are we now and what does the future hold? Blood Rev.
2018;32(1):52-60.
5. Casteman G. The benefits of prophylaxis in patients with hemophilia B. Expert
Rev Hematol. 2018;11(8):673-83.
6. Skinne MW. WFH: closing the global gap-achieving optimal care. Haemophilia.
2012;18(Suppl 4):1-12.
7. Powell JS, Pasi KJ, Ragni MV, Ozelo MC, Valentino LA, Mahlangu JN, et al. Phase
3 study of recombinant factor IX product, trenonacog alfa in previously treated
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consumption. J Med Econ. 2017;20:337-44.
55
Introducción
El desarrollo de inhibidor en hemofilia B (HB) es mucho menos frecuente
que en hemofilia A (HA). La prevalencia observada en la bibliografía
varía según las series, oscila entre 1,5-3 %, en la mayoría de los casos es
de alto título (> 5 unidades Bethesda/ml) (1) y casi exclusivamente en las formas
graves, aunque el único estudio prospectivo disponible del registro PedNet
estima que esta prevalencia es algo mayor (2). Actualmente se considera que
es la complicación más grave relacionada con el tratamiento de la hemofilia.
La presencia de inhibidor debería ser sospechada precozmente cuando el paciente
no responde al tratamiento sustitutivo, ya que se asocia a una gran morbimortalidad
debido tanto al riesgo de sangrado como a las complicaciones
específicas relacionadas con este inhibidor, como el desarrollo de síndrome nefrótico
y reacciones alérgicas/anafilácticas, que se presentan hasta en el 50 %
de los pacientes con inhibidor (3), sobre todo en pacientes con deleciones o
reordenamientos completos de FIX (4).
Los agentes baipás se utilizan para tratar el sangrado agudo, pero el objetivo
principal en los pacientes con inhibidor es la erradicación de este mediante
inmunotolerancia, la cual tiene tasas de éxito bajas en HB (25-40 %) (5).
Tratamiento del sangrado agudo (Figura 1)
El manejo del sangrado en un paciente con hemofilia e inhibidor debería ser
siempre consultado con un centro con experiencia. La elección del tratamiento
debe individualizarse, teniendo en cuenta el título de inhibidor (si lo conocemos),
el lugar del sangrado y las respuestas previas.
Tratamiento hemostático en pacientes
con hemofilia B e inhibidor
B. Navarro-Almenzar, F. García-Candel
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
56
Título de inhibidor < 5 Título de inhibidor > 5
Figura 1. Algoritmo terapéutico del sangrado agudo.
CCPa: complejo protrombínico activado; rFVIIa: factor VII recombinante activado.
Sí No
¿Antedecente
de reacción alérgica?
rF VIIa 90-
120/U/kg/2 h
Altas dosis de FIX
CCPa 50-100 UF/
kg/6-12 h
(preferible
la última opción)
Sí No
rF VIIa 90-
120/U/kg/2 h
rF VIIa 90-120/U/
kg/2 h
CCPa 50-100 U/
kg/6-12 h
Persistencia del
sangrado
Probar con el
agente baipás
que no se haya
utilizado
Persistencia del
sangrado
Plasmaféresis/
inmunoadsorción
+ FIX
¿Antedecente
de reacción alérgica?
Hemorragia aguda
Tratamiento hemostático en pacientes con hemofilia B e inhibidor
57
En pacientes con bajo título de inhibidor, sin antecedentes alérgicos, es posible
la administración de concentrado de altas dosis de FIX. En los pacientes con
alto título, es preferible usar agentes baipás como el factor VII recombinante
activado (NovoSeven®) (6) a dosis de 90-120 U/kg cada 2-3 horas o el concentrado
de complejo protrombínico activado (FEIBA®) (7) a dosis de 50-100 U/
kg cada 6-12 horas. No se ha demostrado superioridad de un agente baipás sobre
otro (6), si bien es cierto que debido a la concentración de FIX que contiene
FEIBA®, en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas NovoSeven® se
considera de elección. Por la misma razón, FEIBA® podría inducir respuesta
anamnésica.
En caso de fracaso terapéutico con un agente baipás, se puede utilizar el otro y,
en caso de ausencia de respuesta a ambos y si hay un sangrado que compromete
la vida, con el fin de eliminar los anticuerpos anti-FIX transitoriamente, se
puede realizar plasmaféresis o inmunoadsorción con proteína A estafilocócica,
junto con la administración de FIX a dosis altas (7), aunque esta última es una
técnica complicada que no suele estar disponible.
Conclusiones
Bibliografía
1. Dolan G, Benson G, Duffy A, Hermans C, Jiménez-Yuste V, Lambert T, et al. Haemophilia
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Haemophilia. 2018;24(S1):24.
Por la ausencia de reacciones alérgicas y de respuesta anamnésica de
NovoSeven® respecto a FEIBA®, consideramos de elección el primero
para el tratamiento y prevención de sangrados en pacientes con HB
e inhibidor. Siempre que se pueda, de debe intentar la inmunotolerancia.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
58
3. Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP, Key NS, Kitchen S, Llinas A,
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ema.europa.eu/en/documents/psusa/human-coagulation-factor-viii-inhibitor-
bypassing-fraction-list-nationally-authorised-medicinal/00009174/201702_
en.pdf
59
Introducción
El desarrollo de inhibidores es actualmente la complicación más importante
del tratamiento sustitutivo en pacientes con hemofilia. En los pacientes
con hemofilia B (HB) el riesgo de desarrollar un inhibidor es menor que
en los pacientes con hemofilia A (HA). Se ha descrito una frecuencia de aparición
de inhibidores menor del 5 % en todos los pacientes con HB, y de un
9-23 % en los casos con enfermedad grave. Aproximadamente el 80 % de los
inhibidores que se desarrollan en HB son de alta respuesta (1).
Tanto en la HA como en HB parece que el desarrollo de inhibidores ocurre como
consecuencia de un proceso multifactorial en el que están involucrados factores de
riesgo genéticos y no genéticos; sin embargo, en el caso de la HB, y probablemente
debido al escaso número de pacientes que desarrollan un inhibidor, apenas hay
información que relacione su aparición con factores de riesgo no genéticos.
El tratamiento de inducción de inmunotolerancia (ITI) en pacientes con HB e
inhibidores de alto título se realiza con menor frecuencia que en pacientes con
HA debido a la menor tasa de éxito descrita y a la posible aparición de complicaciones
graves como reacciones anafilácticas o el desarrollo de un síndrome
nefrótico. Todo esto supone que la evidencia disponible sobre la erradicación
del inhibidor en pacientes con HB sea muy escasa.
Complicaciones: reacciones alérgicas anafilácticas
y síndrome nefrótico
La aparición de fenómenos alérgicos en relación con el tratamiento con factor y la
aparición del inhibidor son unas características especiales de la HB, especialmente
Hemofilia B con inhibidor:
inmunotolerancia y otros esquemas de erradicación
M. Martín Salces
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
60
en pacientes con grandes deleciones, aunque también se han observado estas
complicaciones en pacientes que presentan mutaciones sin sentido. La inmunotolerancia
en estos pacientes es problemática y se ha descrito que un 50 % presentan
como complicación síndrome nefrótico y pobre respuesta a la inmunotolerancia
(2). La fisiopatología de estas reacciones alérgicas no está clara y se han descrito
varias hipótesis. Se cree que el factor IX (FIX) de distribución extravascular
puede producir una activación de los mastocitos, así como una hipersensibilidad
mediada por inmunoglobulina E. Otras teorías proponen que estas reacciones se
producen por la formación de complejos inmunes tras la administración de altas
dosis de concentrados de FIX y, por último, también se cree que se puede producir
la activación del complemento por la formación de anticuerpos de tipo IgG1 dirigidos
contra la cadena pesada del FIX (3). Se ha observado que estas reacciones
alérgicas aparecen con más frecuencia en pacientes con grandes deleciones del
gen F9 y no se ha encontrado ningún tipo de relación ni con el número de exposiciones
ni con el tipo de concentrado utilizado. Las reacciones anafilácticas frente
al FIX son potencialmente peligrosas, especialmente si acontecen en el curso del
tratamiento domiciliario. Solo por esta razón, una estimación del riesgo basado
en el genotipo puede ser de ayuda en los enfermos con mutaciones de alto riesgo.
La aparición de estas reacciones alérgicas se relaciona con el desarrollo de un
síndrome nefrótico. Este daño a nivel renal aparece en la mayor parte de los casos
descritos a los 8 o 9 meses de haber iniciado la inmunotolerancia con dosis altas
de FIX. Los síntomas que presentan los pacientes son edema periorbitario, proteinuria,
hipoalbuminemia y oliguria. Su etiología es desconocida, se piensa que se
puede producir por el depósito de inmunocomplejos, aunque la biopsia renal realizada
en dos de los casos publicados describe una glomerulonefritis membranosa
sin la existencia de complejos inmunes de FIX. En algunos pacientes, el síndrome
nefrótico ha sido reversible tras la suspensión del tratamiento con los concentrados
de FIX, en otros casos ha sido necesaria la administración de corticoides y en
algunos de los pacientes el daño renal ha sido irreversible (4).
Erradicación del inhibidor en pacientes con hemofilia B
Dada la baja prevalencia de la HB y el bajo riesgo de desarrollo de inhibidores,
hay escasas recomendaciones en la bibliografía especializada sobre el
manejo de estos pacientes. La inmunotolerancia es una modalidad terapéutica
razonable para los enfermos con inhibidor, con la potencial excepción de los
hemofílicos B, debido al riesgo de reacciones anafilácticas graves, de manera
que la HB por sí misma es un indicador de mal pronóstico de éxito de la ITI.
Hemofilia B con inhibidor: inmunotolerancia y otros esquemas de erradicación
61
En la figura 1 se describe la línea de actuación para erradicación de inhibidor
en pacientes con HB que recomendamos. El protocolo de inmunotolerancia
habitualmente más usado es el de Malmö, que consiste en administrar
ciclofosfamida (12-15 mg/kg) inicialmente por vía intravenosa los días 1 y 2,
continuando luego de forma oral durante 8 a 10 días a dosis de 2-3 mg/kg, inmunoglobulinas
a dosis de 0,4 g/kg por vía intravenosa durante 5 días y, finalmente,
concentrado de FIX a dosis altas. Tras erradicar el inhibidor, se pasará
a profilaxis dos veces por semana. Si los niveles del inhibidor son superiores a
10 UB, se realiza previamente inmunoadsorción. Se ha descrito la administración
escalada de FIX de este protocolo en un niño con anticuerpos y reacción
anafilactoide para conseguir la desensibilización (5).
Figura 1. Procedimiento de valoración e indicación de ITI en pacientes con hemofilia B e inhibidor (1,11).
CFIX
Sangrado no
controlado
ITI +/- TIS
Fenotipo alérgico
Considerar
❙ Desensibilización de FIX
❙ Combinar TIS
❙ Rituximab
Análisis de orina rutinario
FVllar
Genotipado precoz
BR HR Tratamiento hemostático ITI
Fenotipo no alérgico
Agentes baipás
(FVllar
recomendado)
Sin respuesta clínica
Plasmaféresis
o inmunoadsorción
BR: bajo respondedor; HR: alto respondedor; CFIX: concentrado de FIX; TIT: inducción a la tolerancia inmune;
TIS: tratamiento inmunosupresor; FVIIar: factor VII activado recombinante. Adaptado de referencia 1.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
62
El micofenolato de mofetilo (MMF) induce la apoptosis de las células T activadas
y suprime las respuestas de los linfocitos T a las células alogénicas y a
otros antígenos. Este principio activo también suprime las respuestas de los
anticuerpos. Se ha adaptado la dosis en los niños con el objetivo de mejorar la
eficacia y disminuir la toxicidad. Klarmann y cols. han conseguido la erradicación
total del inhibidor en uno de sus dos casos y una respuesta parcial en el
otro, y han comunicado en su experiencia un buen perfil de riesgo-beneficio
para el MMF. El protocolo contempla la administración de FVII recombinante
activado hasta la desaparición del inhibidor y comenzar a continuación
con MMF dos veces al día, ajustado hasta alcanzar unos niveles valle de 1,5-
4,5 mg/ml asociado a dexametasona dos veces al día (2 x 12 mg/m2/día), inmunoglobulinas
intravenosas a dosis de 0,4 g/kg/día durante 4 días y repetido
cada 4 semanas y dosis altas de FIX (2 x 50-100 UI/kg/día). Una vez conseguida
la normalización de la vida media del FIX, la dexametasona y el MMF
se reducen hasta la supresión; las inmunoglobulinas, sin embargo, se continúan
para contrarrestar la inmunosupresión y minimizar el efecto de la terapéutica
sustitutiva con FIX (6).
El anti-CD20 (rituximab) se ha empleado también como tratamiento inmunosupresor
en la HB (7). Igualmente se ha comunicado un resultado esperanzador
con ciclosporina (8).
La mayor parte de la información referente al tratamiento de inmunotolerancia
en pacientes con HB deriva del registro norteamericano (North American
Immune Tolerance Registry, NAITR) e internacional (9,10).
Conclusiones
Debido a la escasa experiencia, los pobres resultados y las posibles complicaciones,
se recomienda que la decisión de iniciar inmunotolerancia
en un paciente con HB e inhibidor sea siempre personalizada. En cuanto
a la dosis que se debe utilizar y el tipo de concentrado, no hay ninguna
recomendación en la bibliografía. Se establece que, en el caso de decidir
iniciar un tratamiento de inmunotolerancia en un paciente con síntomas
alérgicos, realizaremos previamente una desensibilización y habrá
que llevar a cabo una monitorización muy estrecha de la aparición
Hemofilia B con inhibidor: inmunotolerancia y otros esquemas de erradicación
63
Bibliografía
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de síntomas alérgicos y realizar análisis de orina de manera periódica
para detectar de forma precoz la posible aparición de un síndrome
nefrótico. El uso de inmunosupresión se recomienda sobre todo en los
pacientes con síntomas alérgicos; en el resto de los pacientes se debe
decidir su uso de manera individualizada. Se han descrito experiencias
con el uso de corticoides, ciclofosfamida, inmunoglobulinas, micofenolato,
ciclosporina o rituximab, sin poder establecer si alguno de ellos es
superior a otro.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
64
10. Chitlur M, Warrier I, Rajpurkar M, Lusher JM. Inhibitors in factor IX deficiency
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11. Mingot Castellano ME, coordinadora. Recomendaciones para el tratamiento de
la hemofilia con inhibidor. Madrid: Arán Ediciones; 2019. Disponible en: http://
rfve.es/wp-content/uploads/2019/04/LIBRO-HEMOFILIA-Completo.pdf
65
Introducción
En los últimos 20 años el tratamiento de la hemofilia ha experimentado
grandes cambios con impacto relevante y que presumiblemente acercarán
la esperanza de vida de los pacientes a la de las personas de su misma
edad y para el mismo estado general: desde la adopción de la profilaxis como
gold standard del tratamiento hasta el advenimiento de nuevos concentrados recombinantes
de factor IX (FIX), sometidos a distintos procedimientos para
prolongar su vida media en plasma, lo que incrementa la eficacia del tratamiento
y posiblemente la adherencia a la profilaxis, pasando por programas de
profilaxis personalizada o adaptada, y, entre otras consecuencias, se espera que
tengan impacto relevante en la calidad de vida de los pacientes y en su grado
de independencia.
Los tratamientos empleados hasta ahora tienen dos denominadores en común:
❚ La administración intravenosa (iv), que en algunos pacientes, especialmente pediátricos,
puede suponer una importante limitación para efectuarla de forma
correcta con necesidad de usar dispositivos intravasculares.
❚ El riesgo de desarrollo de anticuerpos neutralizantes contra la proteína exógena
infundida, que en la actualidad sigue siendo la principal complicación no
resuelta del tratamiento clásico.
Recientemente empiezan a surgir alternativas a estos tratamientos: terapias
que no implican la reposición por vía intravenosa de la proteína deficitaria,
sino que buscan restaurar el equilibrio hemostático induciendo generación de
trombina y, por tanto, formación de un coágulo estable por vías alternativas.
Líneas futuras del tratamiento
en pacientes con hemofilia B
M. Rodríguez López
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
66
Inicialmente su uso se ha evaluado para la prevención del sangrado en pacientes
hemofílicos con inhibidor, pero actualmente están en marcha ensayos clínicos
cuyo objetivo es analizar su impacto terapéutico en pacientes sin inhibidor.
Terapias de restauración de la hemostasia
Las llamadas “terapias de restauración de la hemostasia” presentan la ventaja
de su administración por vía subcutánea (sc), por lo que si resultan exitosas
podrían ser una alternativa a los tratamientos clásicos iv. Facilitarían el acceso
a la profilaxis de pacientes con malos accesos venosos o a pacientes reticentes,
mejorarían la adherencia a la profilaxis y, por ende, la calidad de vida de los
pacientes, además de reducir el riesgo potencial de desarrollo de inhibidores
en pacientes con alto riesgo para desarrollo.
En el campo de la hemofilia B (HB) estas terapias de restauración se basan en tecnologías
novedosas capaces de incrementar el potencial hemostático con independencia
de la reposición del FIX deficitario; las más avanzadas en su desarrollo
son aquellas que inhiben vías naturales de inhibición de la coagulación, por
un lado, un anticuerpo monoclonal (moAb) que inhibe la vía del inhibidor del
factor tisular (TFPI), por otro, un siRNA o RNA de interferencia de síntesis
que inhibe la síntesis hepática de la antitrombina (ATIII): el fitusiran (Alnylam
Pharmaceuticals®/Sanofi®). En la tabla 1 se describen las características de los
más avanzados.
Tabla 1
Características de concizumab y fitusiran
Concizumab Fitusiran
Fabricante Novo Nordisk® Alnylam Pharmaceuticals®
Tecnología moAb humanizado siRNA
Mecanismo de acción Inhibición del TFPI Inhibición de la ATIII
Frecuencia de administración Diaria Semanal-mensual
Vía de administración sc sc
Fase de desarrollo Fase II-III Fase II-III
Líneas futuras del tratamiento en pacientes con hemofilia B
67
Inhibidores del TFPI
Son varias las empresas que trabajan en su desarrollo (Pfizer®, Bayer® y Novo
Nordisk®). Entre los distintos inhibidores del TFPI en investigación, el más avanzado
es el concizumab, anticuerpo monoclonal humanizado, con alta afinidad
por el dominio Kunitz 2 (K2) del TFPI, lugar de unión del FXa. Al bloquear
la unión al FXa, el concizumab también puentea la inhibición del complejo
FT-VIIa por el TFPI, lo cual potencia el complejo tenasa y la formación de
trombina, de manera dosis dependiente. En principio, los ensayos en voluntarios
sanos y pacientes con HA y HB (Explorer™1, 2 y 3) han mostrado buen perfil
de seguridad, con niveles plasmáticos detectables de concizumab (tras administrar
1 dosis única) durante más de 43 días, lo que se asocia con una reducción
de la concentración plasmática de TFPI y de su capacidad funcional durante
14 días o más, sin efectos adversos relevantes (básicamente reacciones locales en
el lugar de inyección), sin desarrollo de anticuerpos contra el propio anticuerpo
y con eficacia en la reducción del sangrado en HA y HB. Además, en un análisis
post hoc se apunta a que niveles plasmáticos de concizumab > 100 ng/ml
se asocian a un efecto clínicamente relevante y que esta es la concentración
más eficaz para reducir el sangrado y, por tanto, podría ser la adecuada para
efectuar la profilaxis. Actualmente concizumab ha finalizado la fase II, por lo
que ya hay resultados intermedios (no disponibles) en HA y HB con inhibidor
(Explorer™4) así como en HA sin inhibidor (Explorer™5); se va a comenzar
un estudio observacional y las fases III durante este año.
Finalmente, y aún en fase de desarrollo más temprano se encuentran otros dos
anticuerpos monoclonales contra el TFPI: el BAY1093884 (Bayer®), actualmente
en fase I, dirigido contra los dominios K1 (lugar de unión del FVIIa) y
K2 del TFPI y PF-06741086 (Pfizer®), dirigido contra el dominio K2 y también
en fase I de investigación. Ambos parecen restaurar la generación de trombina
de manera dosis dependiente y se están desarrollando para su uso en pacientes
hemofílicos con inhibidor y sin él.
Otro abordaje relacionado con el TFPI incluye el desarrollo de un aptámero
con efecto inhibidor sobre el TFPI, denominado BAX499. Los aptámeros son
oligonucleótidos de cadena sencilla con tamaño de entre 70 y 100 nucleótidos,
capaces de reconocer de forma específica y con alta afinidad a distintas moléculas
diana; concretamente, BAX499 inhibe el TFPI por unión a los dominios
K1, K2 y a su dominio C-terminal y su actividad inhibidora se reduce en presencia
de proteína S; ex vivo, en pacientes hemofílicos, se ha observado que mejora
parámetros subrogados de la hemostasia en sangre total (tromboelastografía)
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
68
y en plasma (test de generación de trombina) de forma dosis dependiente, aunque
se ha reportado algún sangrado inesperado durante el desarrollo, probablemente
por inhibición incompleta del TFPI.
siRNA
El fitusiran (Alnylam Pharmaceuticals®) es un siRNA de transferencia que reduce
la generación de ATIII, principal inhibidor endógeno de la trombina y del
FXa, entre otras. Las moléculas de siRNA son complementarias a moléculas de
ARNm y causan la degradación de su ARNm diana, provocando disminución o
ausencia de síntesis de una proteína, en este caso la ATIII, por inhibir la expresión
de su gen regulador. En el estudio en fase I, en voluntarios sanos y tras administrar
1 dosis única vía sc, se observó reducción de los niveles de ATIII al 19 %
en el día +21, con recuperación de niveles normales a día +56, mientras que en
pacientes con HA o HB, se objetivó reducción de ATIII dosis dependiente (hasta
el 61 % con 1 dosis semanal y el 89 % con dosis mensual máxima de 80 mg).
En fase II se observó, tras administración de una dosis mensual y tras 13 meses
de seguimiento, una reducción segura y estable de los niveles de ATIII de hasta
el 80 %. El 67 % ‒de un total de 33 pacientes con inhibidor o sin él‒ no experimentaron
ningún sangrado espontáneo y hasta un 48 % del total no presentaron
sangrados, con reducción de la tasa anualizada de sangrado en todos los grupos
de pacientes en comparación con el periodo previo. La muerte de un paciente
con HA sin inhibidor por desarrollo de trombosis de senos venosos cerebrales
mientras recibía tratamiento simultáneo con concentrado de FVII motivó la suspensión
temporal del estudio en fase III (para análisis de seguridad y eficacia),
que se ha retomado ya en 2018 tras la adopción de un protocolo de seguridad
para el manejo de los episodios de sangrado en estos pacientes, actualmente se
encuentra en fase de reclutamiento de pacientes.
Terapia génica
Otra terapia emergente en el campo de la HB es la terapia génica, que consiste,
a grandes rasgos, en proporcionar una copia funcional del gen que causa
la enfermedad, ausente en el paciente o que estando presente determina la
producción de un FIX disfuncional. Podría tener potencial curativo debido a
que genera una síntesis endógena y persistente del FIX tras transferir una copia
normal del gen. Pensemos que la HB, dado su carácter monogénico y el relativo
pequeño tamaño del gen codificador, es una diana ideal para este tipo de
Líneas futuras del tratamiento en pacientes con hemofilia B
69
terapia, donde, además, el simple aumento de los niveles por encima del 1 %
debería aligerar sustancialmente el fenotipo hemorrágico de los pacientes, pudiendo
llegar a eliminar la necesidad de tratamiento de reposición ‒reduciendo
los costes del tratamiento‒ e incluso abriéndose vías para otros usos potenciales
como la inducción de tolerancia inmune en pacientes con inhibidores.
En su mayoría, los vectores escogidos para transportar el producto transgénico
son derivados de la variante wild del adenovirus asociado (AAV), perteneciente
a la familia de los parvovirus; no es patógenico para los seres humanos, es débilmente
inmunogénico y con escaso potencial replicante. Por otro lado, los vectores
AAV son capaces de transportar un transgén de > 5 kb. En contrapartida,
los seres humanos pueden ser naturalmente infectados por esa variante wild
de AAV durante la adolescencia, de forma que se pueden generar anticuerpos
neutralizantes, con frecuencia con reactividad cruzada con distintos serotipos
que impidan el uso en esos pacientes.
Por otro lado, estos vectores AAV no son capaces de integrarse en el genoma
del huésped, lo cual, a la larga, se podría traducir en una pérdida progresiva de
la expresión transgénica por un efecto “dilucional” a medida que los hepatocitos
transfectados se dividen, aunque esta incapacidad para integrarse a nivel
genómico podría determinar también un nulo o escaso potencial oncogénico
a medio-largo plazo. Por ende, la cápside viral podría sufrir distintas modificaciones
que potencien su tropismo por los hepatocitos humanos, confieran resistencia
al desarrollo de anticuerpos neutralizantes y permitan evitar procesos
de eliminación mediados por linfocitos T citotóxicos a nivel de los hepatocitos,
responsables de cuadros de transaminitis, en general resueltos con tratamiento
corticoideo (CCS), pero que se asocian a reducciones en el potencial de síntesis
del FIX. Además, se han empleado distintas estrategias para incrementar la
potencia del vector, como el uso de variantes genéticas hiperactivas del FIX
como es el FIX-Padua, mutación que se asocia a la expresión in vitro de niveles
de FIX entre 5-10 veces superior a lo normal.
Finalmente, parece que la dosis de vector infundida y los niveles de expresión
del producto transgénico influyen significativamente en el desarrollo o no de
una respuesta inmunitaria contra el vector y el producto transgénico. La expresión
óptima del transgén en el ambiente hepático podría determinar una
tolerancia inmune al antígeno (en este caso, al FIX sintetizado) y, hasta la fecha,
no se han reportado casos de respuesta inmune mediada por células T o
B contra el FIX producido, esto es, no se ha descrito desarrollo de anticuerpos
neutralizantes o inhibidores.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
70
Los primeros resultados, reportados en 2014, del estudio del University College,
Londres, conducido por Nathwani, usando el vector AAV8 y el gen nativo
del FIX, observaban un incremento dosis dependiente de los niveles plasmáticos
hasta valores 1-6 % superiores al normal durante > 16 meses (de media
3,2 años), sin toxicidad tardía: de los 10 pacientes evaluados, en los 6 que
recibieron la dosis alta (2 x 10¹² vg/kg) se alcanzaban niveles de FIX del
5,1 ± 1,7 %, con una reducción de > 90 % de los episodios de sangrado y
del consumo profiláctico de concentrado de FIX y mostraron importante mejoría
clínica; en 4 de los 6 se produjo aumento transitorio de la ALT (de media,
86 UI/l, máximo 202) entre la 7.a y 10.a semana posinfusión, resuelta en aproximadamente
5 días tras un ciclo corto de CCS.
En 2017, se comunicaron los resultados de un ensayo (Spark Therapeutics®)
realizado en 10 pacientes con HB moderada/grave (FIX < 2 %). Tras una
infusión única de un transgén del FIX Padua (Factor IX-R338I), usando como
vector el AAV8, a dosis de 5 x 10¹¹ vg/kg de peso, no se observaron efectos
adversos serios y se informó del incremento asintomático de enzimas hepáticas
en 2 pacientes, resuelto con un ciclo corto de prednisona. En términos
de tratamiento propiamente dicho, se conseguían niveles plasmáticos de FIX
como media del 34 % (rango 14-81 %). Tras un seguimiento acumulado de
492 semanas (seguimiento individual de 28-78 semanas), se observó disminución
tanto de la tasa anualizada de sangrado (11,1 sangrados/año frente a 0,4/año)
como del consumo de concentrado de FIX (2.908 UI/kg frente a 49,3).
Además, 8/10 pacientes no requirieron tratamiento de reposición del FIX y
9/10 no presentaron sangrado tras iniciar la terapia. Actualmente está en periodo
de reclutamiento de pacientes para iniciar la fase III.
UniQure® comunicó en 2018 los resultados de su ensayo en el que se empleó,
en este caso, el AAV5 y la misma variante wild del gen del FIX usada
por Nathwani: 5 pacientes recibieron una dosis baja de vector y otros 5, una
dosis 5 veces mayor; se alcanzaron similares niveles plasmáticos de FIX en
ambas cohortes (de media, 4,4 % frente a 6,9 %, respectivamente), mantenidos
a lo largo del estudio, con reducción de los sangrados espontáneos en
ambos grupos (53 y 70 %). Con todo, solo 1 paciente fue capaz de interrumpir
la profilaxis con concentrado de FIX y en 3/10 se observó incremento
transitorio de transaminasas resuelto con 1 ciclo corto de CCS. Tras concluir
los estudios en fase I/II con la variante wild del gen, recientemente la
Food and Drugs Administration (FDA) ha autorizado a UniQure® iniciar
los estudios en fase III empleando la variante FIX-Padua, sin necesidad de
repetir los estudios de fase I/II.
Líneas futuras del tratamiento en pacientes con hemofilia B
71
A pesar de los avances, quedan pendientes por resolver cuestiones que afectan
a la producción de vectores en cantidad suficiente para garantizar el tratamiento,
definir las dosis óptimas para infundir, estrategias para prevención de
la transaminitis, etc.
Conclusiones
Bibliografía recomendada
❚ Arruda V, Doshi B, Samelson-Jones BJ. Novel approaches to hemophilia therapy:
successes and challenges. Blood. 2017(130):2251-6.
❚ Franchini M, Manucci PM. Non factor replacement therapy for haemophilia:
a current update. Blood Transfusion. 2018;16:457-61.
❚ Keiji N, Midori S. New therapies using nonfactor products for patients with hemophilia
and inhibitors. Blood. 2019;5(133):399-406.
❚ Korte W, Graf L. The potential Close Future of Hemophilia Treatment-Gene therapy,
TFPI Inhibition, AntiThrombin Silencing, and Mimicking Factor VIII with
an engineered Antibody. Transfus Med Hemother. 2018;45:92-6.
❚ Perrin GQ , Herzog RW, Markusic DM. Update on clinical gene therapy for hemophilia.
Blood. 2018;07:820720. DOI: 10.1182/blood-2018-07-820720
❚ La terapia génica es muy prometedora, hasta el punto de que su beneficio
clínico se puede acompañar de una reducción de los costes
asociados al tratamiento de la hemofilia. Podría ser un abordaje terapéutico
costo-eficiente, especialmente interesante en países con menos
recursos económicos.
❚ Las llamadas “terapias de restauración de la hemostasia”, además de
la ventaja que supone obviar la necesidad de la administración intravenosa,
lo que permite extender el uso de la profilaxis a pacientes
con malos accesos venosos, podrían ser una alternativa a los agentes
baipás en pacientes con HB e inhibidor persistente e, incluso, constituir
una opción de tratamiento en otras coagulopatías congénitas que
no sean hemofilia A o B.
Introducción
El desarrollo de inhibidor en hemofilia B (HB) es mucho menos frecuente
que en hemofilia A (HA). La prevalencia observada en la bibliografía
varía según las series, oscila entre 1,5-3 %, en la mayoría de los casos es
de alto título (> 5 unidades Bethesda/ml) (1) y casi exclusivamente en las formas
graves, aunque el único estudio prospectivo disponible del registro PedNet
estima que esta prevalencia es algo mayor (2). Actualmente se considera que
es la complicación más grave relacionada con el tratamiento de la hemofilia.
La presencia de inhibidor debería ser sospechada precozmente cuando el paciente
no responde al tratamiento sustitutivo, ya que se asocia a una gran morbimortalidad
debido tanto al riesgo de sangrado como a las complicaciones
específicas relacionadas con este inhibidor, como el desarrollo de síndrome nefrótico
y reacciones alérgicas/anafilácticas, que se presentan hasta en el 50 %
de los pacientes con inhibidor (3), sobre todo en pacientes con deleciones o
reordenamientos completos de FIX (4).
Los agentes baipás se utilizan para tratar el sangrado agudo, pero el objetivo
principal en los pacientes con inhibidor es la erradicación de este mediante
inmunotolerancia, la cual tiene tasas de éxito bajas en HB (25-40 %) (5).
Tratamiento del sangrado agudo (Figura 1)
El manejo del sangrado en un paciente con hemofilia e inhibidor debería ser
siempre consultado con un centro con experiencia. La elección del tratamiento
debe individualizarse, teniendo en cuenta el título de inhibidor (si lo conocemos),
el lugar del sangrado y las respuestas previas.
Tratamiento hemostático en pacientes
con hemofilia B e inhibidor
B. Navarro-Almenzar, F. García-Candel
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
56
Título de inhibidor < 5 Título de inhibidor > 5
Figura 1. Algoritmo terapéutico del sangrado agudo.
CCPa: complejo protrombínico activado; rFVIIa: factor VII recombinante activado.
Sí No
¿Antedecente
de reacción alérgica?
rF VIIa 90-
120/U/kg/2 h
Altas dosis de FIX
CCPa 50-100 UF/
kg/6-12 h
(preferible
la última opción)
Sí No
rF VIIa 90-
120/U/kg/2 h
rF VIIa 90-120/U/
kg/2 h
CCPa 50-100 U/
kg/6-12 h
Persistencia del
sangrado
Probar con el
agente baipás
que no se haya
utilizado
Persistencia del
sangrado
Plasmaféresis/
inmunoadsorción
+ FIX
¿Antedecente
de reacción alérgica?
Hemorragia aguda
Tratamiento hemostático en pacientes con hemofilia B e inhibidor
57
En pacientes con bajo título de inhibidor, sin antecedentes alérgicos, es posible
la administración de concentrado de altas dosis de FIX. En los pacientes con
alto título, es preferible usar agentes baipás como el factor VII recombinante
activado (NovoSeven®) (6) a dosis de 90-120 U/kg cada 2-3 horas o el concentrado
de complejo protrombínico activado (FEIBA®) (7) a dosis de 50-100 U/
kg cada 6-12 horas. No se ha demostrado superioridad de un agente baipás sobre
otro (6), si bien es cierto que debido a la concentración de FIX que contiene
FEIBA®, en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas NovoSeven® se
considera de elección. Por la misma razón, FEIBA® podría inducir respuesta
anamnésica.
En caso de fracaso terapéutico con un agente baipás, se puede utilizar el otro y,
en caso de ausencia de respuesta a ambos y si hay un sangrado que compromete
la vida, con el fin de eliminar los anticuerpos anti-FIX transitoriamente, se
puede realizar plasmaféresis o inmunoadsorción con proteína A estafilocócica,
junto con la administración de FIX a dosis altas (7), aunque esta última es una
técnica complicada que no suele estar disponible.
Conclusiones
Bibliografía
1. Dolan G, Benson G, Duffy A, Hermans C, Jiménez-Yuste V, Lambert T, et al. Haemophilia
B: Where are we now and what does the future hold? Blood Rev. 2018
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et al. On behalf of PedNet study group. Inhibitor incidence in pups with severe
haemophilia B is higher than usually reported; data from PedNet registry [abstract].
Haemophilia. 2018;24(S1):24.
Por la ausencia de reacciones alérgicas y de respuesta anamnésica de
NovoSeven® respecto a FEIBA®, consideramos de elección el primero
para el tratamiento y prevención de sangrados en pacientes con HB
e inhibidor. Siempre que se pueda, de debe intentar la inmunotolerancia.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
58
3. Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP, Key NS, Kitchen S, Llinas A,
et al. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia. 2013
Jan;19(1):e1-47.
4. Ljung RCR. How I manage patients with inherited haemophilia A and B and
factor inhibitors. Br J Haematol. 2018 Feb;180(4):501-10.
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immune tolerance induction in children with severe factor IX deficiency; inhibitors
and adverse reactions to replacement therapy: a case-report and literature review.
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6. NovoSeven®. Ficha técnica. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/
product-information/novoseven-epar-product-information_es.pdf
7. List of nationally authorized medicinal products. Available from: https://www.
ema.europa.eu/en/documents/psusa/human-coagulation-factor-viii-inhibitor-
bypassing-fraction-list-nationally-authorised-medicinal/00009174/201702_
en.pdf
59
Introducción
El desarrollo de inhibidores es actualmente la complicación más importante
del tratamiento sustitutivo en pacientes con hemofilia. En los pacientes
con hemofilia B (HB) el riesgo de desarrollar un inhibidor es menor que
en los pacientes con hemofilia A (HA). Se ha descrito una frecuencia de aparición
de inhibidores menor del 5 % en todos los pacientes con HB, y de un
9-23 % en los casos con enfermedad grave. Aproximadamente el 80 % de los
inhibidores que se desarrollan en HB son de alta respuesta (1).
Tanto en la HA como en HB parece que el desarrollo de inhibidores ocurre como
consecuencia de un proceso multifactorial en el que están involucrados factores de
riesgo genéticos y no genéticos; sin embargo, en el caso de la HB, y probablemente
debido al escaso número de pacientes que desarrollan un inhibidor, apenas hay
información que relacione su aparición con factores de riesgo no genéticos.
El tratamiento de inducción de inmunotolerancia (ITI) en pacientes con HB e
inhibidores de alto título se realiza con menor frecuencia que en pacientes con
HA debido a la menor tasa de éxito descrita y a la posible aparición de complicaciones
graves como reacciones anafilácticas o el desarrollo de un síndrome
nefrótico. Todo esto supone que la evidencia disponible sobre la erradicación
del inhibidor en pacientes con HB sea muy escasa.
Complicaciones: reacciones alérgicas anafilácticas
y síndrome nefrótico
La aparición de fenómenos alérgicos en relación con el tratamiento con factor y la
aparición del inhibidor son unas características especiales de la HB, especialmente
Hemofilia B con inhibidor:
inmunotolerancia y otros esquemas de erradicación
M. Martín Salces
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
60
en pacientes con grandes deleciones, aunque también se han observado estas
complicaciones en pacientes que presentan mutaciones sin sentido. La inmunotolerancia
en estos pacientes es problemática y se ha descrito que un 50 % presentan
como complicación síndrome nefrótico y pobre respuesta a la inmunotolerancia
(2). La fisiopatología de estas reacciones alérgicas no está clara y se han descrito
varias hipótesis. Se cree que el factor IX (FIX) de distribución extravascular
puede producir una activación de los mastocitos, así como una hipersensibilidad
mediada por inmunoglobulina E. Otras teorías proponen que estas reacciones se
producen por la formación de complejos inmunes tras la administración de altas
dosis de concentrados de FIX y, por último, también se cree que se puede producir
la activación del complemento por la formación de anticuerpos de tipo IgG1 dirigidos
contra la cadena pesada del FIX (3). Se ha observado que estas reacciones
alérgicas aparecen con más frecuencia en pacientes con grandes deleciones del
gen F9 y no se ha encontrado ningún tipo de relación ni con el número de exposiciones
ni con el tipo de concentrado utilizado. Las reacciones anafilácticas frente
al FIX son potencialmente peligrosas, especialmente si acontecen en el curso del
tratamiento domiciliario. Solo por esta razón, una estimación del riesgo basado
en el genotipo puede ser de ayuda en los enfermos con mutaciones de alto riesgo.
La aparición de estas reacciones alérgicas se relaciona con el desarrollo de un
síndrome nefrótico. Este daño a nivel renal aparece en la mayor parte de los casos
descritos a los 8 o 9 meses de haber iniciado la inmunotolerancia con dosis altas
de FIX. Los síntomas que presentan los pacientes son edema periorbitario, proteinuria,
hipoalbuminemia y oliguria. Su etiología es desconocida, se piensa que se
puede producir por el depósito de inmunocomplejos, aunque la biopsia renal realizada
en dos de los casos publicados describe una glomerulonefritis membranosa
sin la existencia de complejos inmunes de FIX. En algunos pacientes, el síndrome
nefrótico ha sido reversible tras la suspensión del tratamiento con los concentrados
de FIX, en otros casos ha sido necesaria la administración de corticoides y en
algunos de los pacientes el daño renal ha sido irreversible (4).
Erradicación del inhibidor en pacientes con hemofilia B
Dada la baja prevalencia de la HB y el bajo riesgo de desarrollo de inhibidores,
hay escasas recomendaciones en la bibliografía especializada sobre el
manejo de estos pacientes. La inmunotolerancia es una modalidad terapéutica
razonable para los enfermos con inhibidor, con la potencial excepción de los
hemofílicos B, debido al riesgo de reacciones anafilácticas graves, de manera
que la HB por sí misma es un indicador de mal pronóstico de éxito de la ITI.
Hemofilia B con inhibidor: inmunotolerancia y otros esquemas de erradicación
61
En la figura 1 se describe la línea de actuación para erradicación de inhibidor
en pacientes con HB que recomendamos. El protocolo de inmunotolerancia
habitualmente más usado es el de Malmö, que consiste en administrar
ciclofosfamida (12-15 mg/kg) inicialmente por vía intravenosa los días 1 y 2,
continuando luego de forma oral durante 8 a 10 días a dosis de 2-3 mg/kg, inmunoglobulinas
a dosis de 0,4 g/kg por vía intravenosa durante 5 días y, finalmente,
concentrado de FIX a dosis altas. Tras erradicar el inhibidor, se pasará
a profilaxis dos veces por semana. Si los niveles del inhibidor son superiores a
10 UB, se realiza previamente inmunoadsorción. Se ha descrito la administración
escalada de FIX de este protocolo en un niño con anticuerpos y reacción
anafilactoide para conseguir la desensibilización (5).
Figura 1. Procedimiento de valoración e indicación de ITI en pacientes con hemofilia B e inhibidor (1,11).
CFIX
Sangrado no
controlado
ITI +/- TIS
Fenotipo alérgico
Considerar
❙ Desensibilización de FIX
❙ Combinar TIS
❙ Rituximab
Análisis de orina rutinario
FVllar
Genotipado precoz
BR HR Tratamiento hemostático ITI
Fenotipo no alérgico
Agentes baipás
(FVllar
recomendado)
Sin respuesta clínica
Plasmaféresis
o inmunoadsorción
BR: bajo respondedor; HR: alto respondedor; CFIX: concentrado de FIX; TIT: inducción a la tolerancia inmune;
TIS: tratamiento inmunosupresor; FVIIar: factor VII activado recombinante. Adaptado de referencia 1.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
62
El micofenolato de mofetilo (MMF) induce la apoptosis de las células T activadas
y suprime las respuestas de los linfocitos T a las células alogénicas y a
otros antígenos. Este principio activo también suprime las respuestas de los
anticuerpos. Se ha adaptado la dosis en los niños con el objetivo de mejorar la
eficacia y disminuir la toxicidad. Klarmann y cols. han conseguido la erradicación
total del inhibidor en uno de sus dos casos y una respuesta parcial en el
otro, y han comunicado en su experiencia un buen perfil de riesgo-beneficio
para el MMF. El protocolo contempla la administración de FVII recombinante
activado hasta la desaparición del inhibidor y comenzar a continuación
con MMF dos veces al día, ajustado hasta alcanzar unos niveles valle de 1,5-
4,5 mg/ml asociado a dexametasona dos veces al día (2 x 12 mg/m2/día), inmunoglobulinas
intravenosas a dosis de 0,4 g/kg/día durante 4 días y repetido
cada 4 semanas y dosis altas de FIX (2 x 50-100 UI/kg/día). Una vez conseguida
la normalización de la vida media del FIX, la dexametasona y el MMF
se reducen hasta la supresión; las inmunoglobulinas, sin embargo, se continúan
para contrarrestar la inmunosupresión y minimizar el efecto de la terapéutica
sustitutiva con FIX (6).
El anti-CD20 (rituximab) se ha empleado también como tratamiento inmunosupresor
en la HB (7). Igualmente se ha comunicado un resultado esperanzador
con ciclosporina (8).
La mayor parte de la información referente al tratamiento de inmunotolerancia
en pacientes con HB deriva del registro norteamericano (North American
Immune Tolerance Registry, NAITR) e internacional (9,10).
Conclusiones
Debido a la escasa experiencia, los pobres resultados y las posibles complicaciones,
se recomienda que la decisión de iniciar inmunotolerancia
en un paciente con HB e inhibidor sea siempre personalizada. En cuanto
a la dosis que se debe utilizar y el tipo de concentrado, no hay ninguna
recomendación en la bibliografía. Se establece que, en el caso de decidir
iniciar un tratamiento de inmunotolerancia en un paciente con síntomas
alérgicos, realizaremos previamente una desensibilización y habrá
que llevar a cabo una monitorización muy estrecha de la aparición
Hemofilia B con inhibidor: inmunotolerancia y otros esquemas de erradicación
63
Bibliografía
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and high titre inhibitors. Haemophilia. 2006;12(3):218-22.
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a patient with severe haemophilia B and refractory inhibitors. Haemophilia.
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9. Dimichele D. The North American Immune Tolerance Registry: contributions
to the thirty-year experience with immune tolerance therapy. Haemophilia.
2009;15(1):320-8.
de síntomas alérgicos y realizar análisis de orina de manera periódica
para detectar de forma precoz la posible aparición de un síndrome
nefrótico. El uso de inmunosupresión se recomienda sobre todo en los
pacientes con síntomas alérgicos; en el resto de los pacientes se debe
decidir su uso de manera individualizada. Se han descrito experiencias
con el uso de corticoides, ciclofosfamida, inmunoglobulinas, micofenolato,
ciclosporina o rituximab, sin poder establecer si alguno de ellos es
superior a otro.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
64
10. Chitlur M, Warrier I, Rajpurkar M, Lusher JM. Inhibitors in factor IX deficiency
a report of the ISTH-SSC international FIX inhibitor registry (1997-2006). Haemophilia.
2009;15(5):1027-31.
11. Mingot Castellano ME, coordinadora. Recomendaciones para el tratamiento de
la hemofilia con inhibidor. Madrid: Arán Ediciones; 2019. Disponible en: http://
rfve.es/wp-content/uploads/2019/04/LIBRO-HEMOFILIA-Completo.pdf
65
Introducción
En los últimos 20 años el tratamiento de la hemofilia ha experimentado
grandes cambios con impacto relevante y que presumiblemente acercarán
la esperanza de vida de los pacientes a la de las personas de su misma
edad y para el mismo estado general: desde la adopción de la profilaxis como
gold standard del tratamiento hasta el advenimiento de nuevos concentrados recombinantes
de factor IX (FIX), sometidos a distintos procedimientos para
prolongar su vida media en plasma, lo que incrementa la eficacia del tratamiento
y posiblemente la adherencia a la profilaxis, pasando por programas de
profilaxis personalizada o adaptada, y, entre otras consecuencias, se espera que
tengan impacto relevante en la calidad de vida de los pacientes y en su grado
de independencia.
Los tratamientos empleados hasta ahora tienen dos denominadores en común:
❚ La administración intravenosa (iv), que en algunos pacientes, especialmente pediátricos,
puede suponer una importante limitación para efectuarla de forma
correcta con necesidad de usar dispositivos intravasculares.
❚ El riesgo de desarrollo de anticuerpos neutralizantes contra la proteína exógena
infundida, que en la actualidad sigue siendo la principal complicación no
resuelta del tratamiento clásico.
Recientemente empiezan a surgir alternativas a estos tratamientos: terapias
que no implican la reposición por vía intravenosa de la proteína deficitaria,
sino que buscan restaurar el equilibrio hemostático induciendo generación de
trombina y, por tanto, formación de un coágulo estable por vías alternativas.
Líneas futuras del tratamiento
en pacientes con hemofilia B
M. Rodríguez López
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
66
Inicialmente su uso se ha evaluado para la prevención del sangrado en pacientes
hemofílicos con inhibidor, pero actualmente están en marcha ensayos clínicos
cuyo objetivo es analizar su impacto terapéutico en pacientes sin inhibidor.
Terapias de restauración de la hemostasia
Las llamadas “terapias de restauración de la hemostasia” presentan la ventaja
de su administración por vía subcutánea (sc), por lo que si resultan exitosas
podrían ser una alternativa a los tratamientos clásicos iv. Facilitarían el acceso
a la profilaxis de pacientes con malos accesos venosos o a pacientes reticentes,
mejorarían la adherencia a la profilaxis y, por ende, la calidad de vida de los
pacientes, además de reducir el riesgo potencial de desarrollo de inhibidores
en pacientes con alto riesgo para desarrollo.
En el campo de la hemofilia B (HB) estas terapias de restauración se basan en tecnologías
novedosas capaces de incrementar el potencial hemostático con independencia
de la reposición del FIX deficitario; las más avanzadas en su desarrollo
son aquellas que inhiben vías naturales de inhibición de la coagulación, por
un lado, un anticuerpo monoclonal (moAb) que inhibe la vía del inhibidor del
factor tisular (TFPI), por otro, un siRNA o RNA de interferencia de síntesis
que inhibe la síntesis hepática de la antitrombina (ATIII): el fitusiran (Alnylam
Pharmaceuticals®/Sanofi®). En la tabla 1 se describen las características de los
más avanzados.
Tabla 1
Características de concizumab y fitusiran
Concizumab Fitusiran
Fabricante Novo Nordisk® Alnylam Pharmaceuticals®
Tecnología moAb humanizado siRNA
Mecanismo de acción Inhibición del TFPI Inhibición de la ATIII
Frecuencia de administración Diaria Semanal-mensual
Vía de administración sc sc
Fase de desarrollo Fase II-III Fase II-III
Líneas futuras del tratamiento en pacientes con hemofilia B
67
Inhibidores del TFPI
Son varias las empresas que trabajan en su desarrollo (Pfizer®, Bayer® y Novo
Nordisk®). Entre los distintos inhibidores del TFPI en investigación, el más avanzado
es el concizumab, anticuerpo monoclonal humanizado, con alta afinidad
por el dominio Kunitz 2 (K2) del TFPI, lugar de unión del FXa. Al bloquear
la unión al FXa, el concizumab también puentea la inhibición del complejo
FT-VIIa por el TFPI, lo cual potencia el complejo tenasa y la formación de
trombina, de manera dosis dependiente. En principio, los ensayos en voluntarios
sanos y pacientes con HA y HB (Explorer™1, 2 y 3) han mostrado buen perfil
de seguridad, con niveles plasmáticos detectables de concizumab (tras administrar
1 dosis única) durante más de 43 días, lo que se asocia con una reducción
de la concentración plasmática de TFPI y de su capacidad funcional durante
14 días o más, sin efectos adversos relevantes (básicamente reacciones locales en
el lugar de inyección), sin desarrollo de anticuerpos contra el propio anticuerpo
y con eficacia en la reducción del sangrado en HA y HB. Además, en un análisis
post hoc se apunta a que niveles plasmáticos de concizumab > 100 ng/ml
se asocian a un efecto clínicamente relevante y que esta es la concentración
más eficaz para reducir el sangrado y, por tanto, podría ser la adecuada para
efectuar la profilaxis. Actualmente concizumab ha finalizado la fase II, por lo
que ya hay resultados intermedios (no disponibles) en HA y HB con inhibidor
(Explorer™4) así como en HA sin inhibidor (Explorer™5); se va a comenzar
un estudio observacional y las fases III durante este año.
Finalmente, y aún en fase de desarrollo más temprano se encuentran otros dos
anticuerpos monoclonales contra el TFPI: el BAY1093884 (Bayer®), actualmente
en fase I, dirigido contra los dominios K1 (lugar de unión del FVIIa) y
K2 del TFPI y PF-06741086 (Pfizer®), dirigido contra el dominio K2 y también
en fase I de investigación. Ambos parecen restaurar la generación de trombina
de manera dosis dependiente y se están desarrollando para su uso en pacientes
hemofílicos con inhibidor y sin él.
Otro abordaje relacionado con el TFPI incluye el desarrollo de un aptámero
con efecto inhibidor sobre el TFPI, denominado BAX499. Los aptámeros son
oligonucleótidos de cadena sencilla con tamaño de entre 70 y 100 nucleótidos,
capaces de reconocer de forma específica y con alta afinidad a distintas moléculas
diana; concretamente, BAX499 inhibe el TFPI por unión a los dominios
K1, K2 y a su dominio C-terminal y su actividad inhibidora se reduce en presencia
de proteína S; ex vivo, en pacientes hemofílicos, se ha observado que mejora
parámetros subrogados de la hemostasia en sangre total (tromboelastografía)
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
68
y en plasma (test de generación de trombina) de forma dosis dependiente, aunque
se ha reportado algún sangrado inesperado durante el desarrollo, probablemente
por inhibición incompleta del TFPI.
siRNA
El fitusiran (Alnylam Pharmaceuticals®) es un siRNA de transferencia que reduce
la generación de ATIII, principal inhibidor endógeno de la trombina y del
FXa, entre otras. Las moléculas de siRNA son complementarias a moléculas de
ARNm y causan la degradación de su ARNm diana, provocando disminución o
ausencia de síntesis de una proteína, en este caso la ATIII, por inhibir la expresión
de su gen regulador. En el estudio en fase I, en voluntarios sanos y tras administrar
1 dosis única vía sc, se observó reducción de los niveles de ATIII al 19 %
en el día +21, con recuperación de niveles normales a día +56, mientras que en
pacientes con HA o HB, se objetivó reducción de ATIII dosis dependiente (hasta
el 61 % con 1 dosis semanal y el 89 % con dosis mensual máxima de 80 mg).
En fase II se observó, tras administración de una dosis mensual y tras 13 meses
de seguimiento, una reducción segura y estable de los niveles de ATIII de hasta
el 80 %. El 67 % ‒de un total de 33 pacientes con inhibidor o sin él‒ no experimentaron
ningún sangrado espontáneo y hasta un 48 % del total no presentaron
sangrados, con reducción de la tasa anualizada de sangrado en todos los grupos
de pacientes en comparación con el periodo previo. La muerte de un paciente
con HA sin inhibidor por desarrollo de trombosis de senos venosos cerebrales
mientras recibía tratamiento simultáneo con concentrado de FVII motivó la suspensión
temporal del estudio en fase III (para análisis de seguridad y eficacia),
que se ha retomado ya en 2018 tras la adopción de un protocolo de seguridad
para el manejo de los episodios de sangrado en estos pacientes, actualmente se
encuentra en fase de reclutamiento de pacientes.
Terapia génica
Otra terapia emergente en el campo de la HB es la terapia génica, que consiste,
a grandes rasgos, en proporcionar una copia funcional del gen que causa
la enfermedad, ausente en el paciente o que estando presente determina la
producción de un FIX disfuncional. Podría tener potencial curativo debido a
que genera una síntesis endógena y persistente del FIX tras transferir una copia
normal del gen. Pensemos que la HB, dado su carácter monogénico y el relativo
pequeño tamaño del gen codificador, es una diana ideal para este tipo de
Líneas futuras del tratamiento en pacientes con hemofilia B
69
terapia, donde, además, el simple aumento de los niveles por encima del 1 %
debería aligerar sustancialmente el fenotipo hemorrágico de los pacientes, pudiendo
llegar a eliminar la necesidad de tratamiento de reposición ‒reduciendo
los costes del tratamiento‒ e incluso abriéndose vías para otros usos potenciales
como la inducción de tolerancia inmune en pacientes con inhibidores.
En su mayoría, los vectores escogidos para transportar el producto transgénico
son derivados de la variante wild del adenovirus asociado (AAV), perteneciente
a la familia de los parvovirus; no es patógenico para los seres humanos, es débilmente
inmunogénico y con escaso potencial replicante. Por otro lado, los vectores
AAV son capaces de transportar un transgén de > 5 kb. En contrapartida,
los seres humanos pueden ser naturalmente infectados por esa variante wild
de AAV durante la adolescencia, de forma que se pueden generar anticuerpos
neutralizantes, con frecuencia con reactividad cruzada con distintos serotipos
que impidan el uso en esos pacientes.
Por otro lado, estos vectores AAV no son capaces de integrarse en el genoma
del huésped, lo cual, a la larga, se podría traducir en una pérdida progresiva de
la expresión transgénica por un efecto “dilucional” a medida que los hepatocitos
transfectados se dividen, aunque esta incapacidad para integrarse a nivel
genómico podría determinar también un nulo o escaso potencial oncogénico
a medio-largo plazo. Por ende, la cápside viral podría sufrir distintas modificaciones
que potencien su tropismo por los hepatocitos humanos, confieran resistencia
al desarrollo de anticuerpos neutralizantes y permitan evitar procesos
de eliminación mediados por linfocitos T citotóxicos a nivel de los hepatocitos,
responsables de cuadros de transaminitis, en general resueltos con tratamiento
corticoideo (CCS), pero que se asocian a reducciones en el potencial de síntesis
del FIX. Además, se han empleado distintas estrategias para incrementar la
potencia del vector, como el uso de variantes genéticas hiperactivas del FIX
como es el FIX-Padua, mutación que se asocia a la expresión in vitro de niveles
de FIX entre 5-10 veces superior a lo normal.
Finalmente, parece que la dosis de vector infundida y los niveles de expresión
del producto transgénico influyen significativamente en el desarrollo o no de
una respuesta inmunitaria contra el vector y el producto transgénico. La expresión
óptima del transgén en el ambiente hepático podría determinar una
tolerancia inmune al antígeno (en este caso, al FIX sintetizado) y, hasta la fecha,
no se han reportado casos de respuesta inmune mediada por células T o
B contra el FIX producido, esto es, no se ha descrito desarrollo de anticuerpos
neutralizantes o inhibidores.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B
70
Los primeros resultados, reportados en 2014, del estudio del University College,
Londres, conducido por Nathwani, usando el vector AAV8 y el gen nativo
del FIX, observaban un incremento dosis dependiente de los niveles plasmáticos
hasta valores 1-6 % superiores al normal durante > 16 meses (de media
3,2 años), sin toxicidad tardía: de los 10 pacientes evaluados, en los 6 que
recibieron la dosis alta (2 x 10¹² vg/kg) se alcanzaban niveles de FIX del
5,1 ± 1,7 %, con una reducción de > 90 % de los episodios de sangrado y
del consumo profiláctico de concentrado de FIX y mostraron importante mejoría
clínica; en 4 de los 6 se produjo aumento transitorio de la ALT (de media,
86 UI/l, máximo 202) entre la 7.a y 10.a semana posinfusión, resuelta en aproximadamente
5 días tras un ciclo corto de CCS.
En 2017, se comunicaron los resultados de un ensayo (Spark Therapeutics®)
realizado en 10 pacientes con HB moderada/grave (FIX < 2 %). Tras una
infusión única de un transgén del FIX Padua (Factor IX-R338I), usando como
vector el AAV8, a dosis de 5 x 10¹¹ vg/kg de peso, no se observaron efectos
adversos serios y se informó del incremento asintomático de enzimas hepáticas
en 2 pacientes, resuelto con un ciclo corto de prednisona. En términos
de tratamiento propiamente dicho, se conseguían niveles plasmáticos de FIX
como media del 34 % (rango 14-81 %). Tras un seguimiento acumulado de
492 semanas (seguimiento individual de 28-78 semanas), se observó disminución
tanto de la tasa anualizada de sangrado (11,1 sangrados/año frente a 0,4/año)
como del consumo de concentrado de FIX (2.908 UI/kg frente a 49,3).
Además, 8/10 pacientes no requirieron tratamiento de reposición del FIX y
9/10 no presentaron sangrado tras iniciar la terapia. Actualmente está en periodo
de reclutamiento de pacientes para iniciar la fase III.
UniQure® comunicó en 2018 los resultados de su ensayo en el que se empleó,
en este caso, el AAV5 y la misma variante wild del gen del FIX usada
por Nathwani: 5 pacientes recibieron una dosis baja de vector y otros 5, una
dosis 5 veces mayor; se alcanzaron similares niveles plasmáticos de FIX en
ambas cohortes (de media, 4,4 % frente a 6,9 %, respectivamente), mantenidos
a lo largo del estudio, con reducción de los sangrados espontáneos en
ambos grupos (53 y 70 %). Con todo, solo 1 paciente fue capaz de interrumpir
la profilaxis con concentrado de FIX y en 3/10 se observó incremento
transitorio de transaminasas resuelto con 1 ciclo corto de CCS. Tras concluir
los estudios en fase I/II con la variante wild del gen, recientemente la
Food and Drugs Administration (FDA) ha autorizado a UniQure® iniciar
los estudios en fase III empleando la variante FIX-Padua, sin necesidad de
repetir los estudios de fase I/II.
Líneas futuras del tratamiento en pacientes con hemofilia B
71
A pesar de los avances, quedan pendientes por resolver cuestiones que afectan
a la producción de vectores en cantidad suficiente para garantizar el tratamiento,
definir las dosis óptimas para infundir, estrategias para prevención de
la transaminitis, etc.
Conclusiones
Bibliografía recomendada
❚ Arruda V, Doshi B, Samelson-Jones BJ. Novel approaches to hemophilia therapy:
successes and challenges. Blood. 2017(130):2251-6.
❚ Franchini M, Manucci PM. Non factor replacement therapy for haemophilia:
a current update. Blood Transfusion. 2018;16:457-61.
❚ Keiji N, Midori S. New therapies using nonfactor products for patients with hemophilia
and inhibitors. Blood. 2019;5(133):399-406.
❚ Korte W, Graf L. The potential Close Future of Hemophilia Treatment-Gene therapy,
TFPI Inhibition, AntiThrombin Silencing, and Mimicking Factor VIII with
an engineered Antibody. Transfus Med Hemother. 2018;45:92-6.
❚ Perrin GQ , Herzog RW, Markusic DM. Update on clinical gene therapy for hemophilia.
Blood. 2018;07:820720. DOI: 10.1182/blood-2018-07-820720
❚ La terapia génica es muy prometedora, hasta el punto de que su beneficio
clínico se puede acompañar de una reducción de los costes
asociados al tratamiento de la hemofilia. Podría ser un abordaje terapéutico
costo-eficiente, especialmente interesante en países con menos
recursos económicos.
❚ Las llamadas “terapias de restauración de la hemostasia”, además de
la ventaja que supone obviar la necesidad de la administración intravenosa,
lo que permite extender el uso de la profilaxis a pacientes
con malos accesos venosos, podrían ser una alternativa a los agentes
baipás en pacientes con HB e inhibidor persistente e, incluso, constituir
una opción de tratamiento en otras coagulopatías congénitas que
no sean hemofilia A o B.
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Conclusiones
En esta guía se han abordado la mayoría de los aspectos prácticos del
tratamiento de la hemofilia B que serán parte de la rutina diaria en
los próximos años.
Esperamos que este trabajo ayude a la homogeneización del tratamiento
de los pacientes y favorezca el acceso a los tratamientos descritos a aquellos
pacientes que se beneficien de estas terapias.
La integración de estos fármacos y esquemas de tratamientos es fundamental
para la calidad de vida de los pacientes y la normalización de su día a día.
Conclusiones
En esta guía se han abordado la mayoría de los aspectos prácticos del
tratamiento de la hemofilia B que serán parte de la rutina diaria en
los próximos años.
Esperamos que este trabajo ayude a la homogeneización del tratamiento
de los pacientes y favorezca el acceso a los tratamientos descritos a aquellos
pacientes que se beneficien de estas terapias.
La integración de estos fármacos y esquemas de tratamientos es fundamental
para la calidad de vida de los pacientes y la normalización de su día a día.